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BRAF-Mutationen beeinflussen die Tumormikroumgebung

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Welche Rolle spielen BRAF-Mutationen in der Onkogenese, wie verändern speziell bei Melanomen und Thyroidkarzinomen BRAF-Inhibitoren die Tumormikroumgebung, und welche Implikationen hat dies für die klinische Praxis?

Das BRAF("v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1")-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q34), es kodiert die Serin/Threonin-Kinase B-Raf und ist in normale Prozesse des Zellwachstums und der Differenzierung involviert. Es wirkt jedoch auch als Protoonkogen. In mutierter Form ist BRAF bei einigen malignen Tumoren nachweisbar, es verursacht aufgrund einer Modifikation der ERK/MAPK-Signalkaskade eine vermehrte Zellproliferation.

BRAF-V600E-Mutationen finden sich häufiger in malignen Melanomen und Thyroidkarzinomen, die auf die üblichen Therapien refraktär reagieren, aggressiv wachsen und mit einer schlechten Prognose einhergehen. Es wird angenommen, dass dies auf Veränderungen der Tumormikroumgebung durch die BRAF-V600E-Mutationen zurückgeht. Demnach verstärken BRAF-Mutationen die Zellproliferation und beeinflussen die Zusammensetzung der infiltrierenden Immunzellen, wodurch es zu einer lokalen Immunsuppression kommt. Dies bewirkt eine vermehrte Sekretion tumorfördernder Chemokine (CXCL8, CCL2), was zur verstärkten Angiogenese und Metastasierung führt.

In klinischen Studien konnten bei Patienten mit malignem Melanom oder Schilddrüsenkarzinom mithilfe der BRAF-Inhibitoren allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen beeindruckende Wirkungen erzielt werden. Ein schwerwiegendes Problem stellt derzeit noch die Entwicklung von Resistenzen dar. Dies lässt sich teilweise durch eine Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren lösen, speziell bei Melanompatienten kann dadurch ein klinischer Vorteil erreicht werden. Doch selbst dann kommt es bei einem Teil der Patienten zu mitunter späten Resistenzentwicklungen, vermutlich infolge einer Aktivierung von p21-aktivierten Kinasen (PAKs).

Fazit: Erste Studiendaten deuten an, dass Patienten mit malignem Melanom von einer Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren mit anderen Immunmodulatoren wie Immuncheckpointinhibitoren, Agonisten von T-Zell-kostimulierenden Rezeptoren oder Chemokin/Chemokinrezeptorinhibitoren profitieren könnten.

Croce L et al. The multifaceted anti-cancer effects of BRAF-inhibitors. Oncotarget. 2019; 10(61):6623-40

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Correspondence to Kathrin von Kieseritzky.

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von Kieseritzky, K. BRAF-Mutationen beeinflussen die Tumormikroumgebung. Im Fokus Onkologie 23, 55 (2020). https://doi.org/10.1007/s15015-020-2314-5

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