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InFo Neurologie & Psychiatrie

, Volume 21, Issue 7–8, pp 13–13 | Cite as

Checkpoint-Inhibition bei progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML)

Vielversprechende Daten für PD1-Inhibitor

  • Simon FaissnerEmail author
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Fragestellung: Kann durch die Blockade des Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) mittels Pembrolizumab die gegen das JC-Virus gerichtete Immunantwort bei der PML verstärkt werden?

Hintergrund: Die PML ist eine schwer verlaufende, potenziell tödliche opportunistische Hirninfektion, die durch das ubiquitär vorkommende JC-Virus, ein Polyomavirus, verursacht wird und bisher nur unzureichend behandelt werden kann. Durch die Blockade von PD-1 kann zum Beispiel die gegen Tumore gerichtete Immunantwort hochreguliert werden [1].

Patienten und Methodik: Pembrolizumab wurde bei acht Patienten mit einer PML in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht alle vier bis sechs Wochen infundiert. Jeweils zwei Patienten wiesen eine CLL, eine idiopathische Lymphopenie oder eine HIV-Infektion auf, jeweils ein Patient ein Non-Hodgkin- oder Hodgkin-Lymphom. Jeder Patient erhielt eine bis drei Infusionen.

Ergebnisse: Durch die Gabe von Pembrolizumab kam es zu einer Herunterregulation/Blockade von PD-1 und damit zur Aktivierung von Lymphozyten des peripheren Blutes sowie des Liquors bei allen acht Patienten. Bei fünf Patienten konnte eine klinische Verbesserung oder Stabilisierung dokumentiert werden, einhergehend mit einer Abnahme der JC-Viruslast im Liquor. Außerdem nahm die anti-JC-Virus-gerichtete Antwort von CD4+- und CD8+-Zellen in vitro zu. Bei vier von fünf Patienten kam es zu einer klinischen Stabilisierung ohne Wiederaufflammen der PML über 16 bis 26 Monate nach Behandlung. Bei den drei anderen Patienten konnte keine Verbesserung der klinischen Symptomatik, der Viruslast oder der antiviralen Immunantwort erreicht werden.

Schlussfolgerungen: Durch die Blockade von PD-1 mittels Pembrolizumab konnte bei einigen Patienten die JC-Viruslast gesenkt werden. Dies ging mit einem Anstieg der CD4+- und CD8+-Zellen einher. Bei fünf von acht Patienten konnte unter dieser Behandlung eine Stabilisierung erzielt werden. Weitere Studien sind notwendig, um den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab bei der PML zu untersuchen.

Kommentar von Simon Faissner und Ralf Gold, Bochum

Zurückhaltung bei Natalizumab- oder Fingolimod-induzierter PML

Die Studie zeigt eindrucksvoll, dass durch den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren mit konsekutivem „Lösen der Immunbremse“ bei einigen Patienten eine Rekonstitution der antiviralen Antwort gegen das JC-Virus erzielt werden kann. Zeitgleich wurden Fallberichte veröffentlicht, die den erfolgreichen Einsatz des PD-1-Inhibitors Nivolumab bei PML zeigten [2, 3]. Bei den behandelten Patienten wurde keine Kontrastmittelaufnahme detektiert. Somit bleibt unklar, ob durch Pembrolizumab das Immunsystem so weit aktiviert wurde, dass ein Immunrekonstitutions-Inflammationssyndrom (IRIS), wichtig für die erfolgreiche Bekämpfung des Virus, induziert wurde. Das fehlende IRIS könnte jedoch auch durch die persistierende Lymphopenie bedingt gewesen sein. Zudem wird von den Autoren diskutiert, dass es zwar keinen offenkundigen Effekt auf die zugrundeliegende hämatologische Erkrankung oder HIV-Infektion gab, dies jedoch als Therapieeffekt nicht ausgeschlossen werden kann.

Checkpoint-Inhibitoren sind ein hochinteressanter Ansatz, um eine PML zu behandeln. Zugleich muss jedoch auch das Risiko von schweren neurologischen Nebenwirkungen unter einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie berücksichtigt werden. Berichtete Nebenwirkungen umfassen Polyneuropathien, motorische Neuropathien, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie, Myelitis, Myositis, Enzephalitis, aseptische Meningitis und zerebelläre Ataxie, mit unterschiedlichen Ausprägungen unter Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab [4]. Zudem gibt es einen Fallbericht einer PML nach Behandlung mit Nivolumab [5]. Weitere Therapien, die aktuell in der Entwicklung sind, umfassen Polyomavirus-spezifische T-Zellen, die vor allem bei JC-Virus-positiven Patienten mit niedriger Viruslast und niedrigen CD56+-Zellen zu wirken scheinen und in einer kleinen Studie bei sieben von zwölf PML-Patienten erfolgreich waren (AAN 2019).

Ob eine Immuncheckpoint-Inhibition auch bei Natalizumab-PML infrage kommt, bleibt abzuwarten. Vor allem die Sorge vor einem nicht kontrollierbaren Wiederaufflammen einer zugrundeliegenden MS mahnt zumindest bei der Natalizumab- und Fingolimod-assoziierten PML zur Zurückhaltung.

Jun.-Prof. Dr. med. Simon Faissner, Bochum

Referenzen

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Literatur

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Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  1. 1.Klinik für Neurologie, St. Josef-HospitalKlinikum der Ruhr-Universität BochumBochumDeutschland

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