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InFo Hämatologie + Onkologie

, Volume 22, Issue 6, pp 3–5 | Cite as

Schwerpunkt Urothelkarzinom

Die Therapie hat sich grundlegend gewandelt — und verändert sich weiter

  • Springer Medizin
editorial
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Das Bild zeigt ein Mausmodell eines Harnblasenkarzinoms. Zu sehen ist die immunhistochemische Anfärbung von Heilungsprozessen der Blasenwand 30 Tage nach Resektion des Tumors.

Frank C. Marini, National Cancer Institute/Comprehensive Cancer Center of Wake Forest University; http://www.cancer.gov

Prof. Dr. Gunhild von Amsberg

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik für Onkologie, Hämatologie und Knochenmarkstransplantation mit Abteilung Pneumologie , Zentrum für Onkologie

g.von-amsberg@uke.de

Prof. Dr. Carsten Bokemeyer

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik für Onkologie, Hämatologie und Knochenmarkstransplantation mit Abteilung Pneumologie , Zentrum für Onkologie

c.bokemeyer@uke.de

Liebe Leserinnen, liebe Leser,

jährlich erkranken ca. 28.000 Patienten in Deutschland an einem Urothelkarzinom. Bei der Hälfte der Patienten liegt bei Diagnosestellung ein nicht muskelinvasives Stadium vor; ein Viertel der Patienten weist einen muskelinvasiven, aber lokal begrenzten Tumor auf, bei den übrigen Patienten ist das Tumorgeschehen bereits lokal fortgeschritten oder metastasiert.

Lange Zeit wurden trotz intensiver Bemühungen in der Behandlung des Urothelkarzinoms nur wenige Fortschritte erzielt. Insbesondere in der Systemtherapie waren und sind Cisplatin-basierte Kombinationstherapien sowohl in Neoadjuvanz und Adjuvanz als auch in der metastasierten Situation aktuell die effektivste und damit sinnvollste Behandlungsoption. Der Versuch einer Effektivitätssteigerung durch Kombination beispielsweise mit zielgerichteten Therapien blieb ohne durchschlagenden Erfolg.

Komplizierend kommt hinzu, dass es sich bei Urothelkarzinompatienten häufig um ältere, teils multimorbide Patienten handelt. Dies führt dazu, dass weniger als die Hälfte der Patienten tatsächlich eine Cisplatin-haltige Chemotherapie erhalten können — trotz stetig verbesserter supportiver Maßnahmen. Ein Austausch des Cisplatin gegen Carboplatin führt jedoch zu einem erheblichen Wirkverlust. Konsequenz war bislang der vollständige Verzicht auf eine neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit entsprechenden Auswirkungen auf die Rezidivfreiheit und Überlebenszeit. In den fortgeschrittenen Tumorstadien mussten ein kürzeres Gesamtüberleben und geringere Ansprechraten in Kauf genommen werden.

Einführung der Immuntherapie

Die Einführung von Substanzen, welche die Immuncheckpointmoleküle PD-1 („programmed cell death protein 1“) und PD-L1 („programmed cell death-ligand 1“) inhibieren, hat die Behandlung des Urothelkarzinoms grundlegend verändert. So konnte Pembrolizumab als erster Checkpointinhibitor in der Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms ein signifikant längeres Gesamtüberleben als eine Monochemotherapie mit Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel erzielen — bei zugleich besserer Verträglichkeit. Zudem konnte erstmalig auch in dieser Situation eine signifikante Rate kompletter Remissionen in bis zu 10 % der Fälle verzeichnet werden. Im September 2017 wurden Atezolizumab und Pembrolizumab zudem für Cisplatin-ungeeignete Patienten in der Erstlinienbehandlung zugelassen. Ein medianes Gesamtüberleben im Bereich der Cisplatin-haltigen Erstlinientherapie sowie eine lange Ansprechdauer sind hier besonders hervorzuheben. Außerdem wurden erste vielversprechende Daten zu Atezolizumab und Pembrolizumab in der neoadjuvanten Situation beim Jahreskongress 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt: mit pathologischen Komplettremissionen in 30–40 % der Patienten. Schließlich konnte Pembrolizumab bei Patienten mit nicht muskelinvasivem Blasenkarzinom und Zustand nach BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-Therapieversagen in über 40 % der Patienten eine komplette Remission erzielen.

Checkpointblockade — wer profitiert?

Nicht abschließend geklärt ist allerdings, welche Patienten tatsächlich von einer PD-1/ PD-L1-Behandlung profitieren. So liegen die Ansprechraten in Abhängigkeit von der Therapielinie und Studie bei 20–30 % (bzw. 40 % in den lokalisierten Stadien). Dies bedeutet allerdings im Umkehrschluss auch, dass mehr als die Hälfte der Patienten nicht von einer Therapie mit den Checkpointinhibitoren profitieren. Die Suche nach geeigneten Biomarkern für die Vorhersage der Wirksamkeit ist Gegenstand intensiver Forschung.

Das „PD-L1-Dilemma“

Ein wichtiger Fokus liegt hier auf der Bedeutung der PD-L1-Expression auf Tumor- und Immunzellen. Allerdings zeigte sich, dass in der Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms sowie beim nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinom keine Korrelation zwischen der Effektivität und dem PD-L1-Status besteht. In der Erstlinienbehandlung wurde dagegen im Sommer letzten Jahres die Zulassung von Atezolizumab und Pembrolizumab auf die PD-L1-positiven Patienten beschränkt. Dies basiert auf bislang unveröffentlichten Phase-III-Studiendaten, die mutmaßlich eine Unterlegenheit der Checkpointinhibitor-Monotherapie im Vergleich zur Kombinationschemotherapie bei fehlender PD-L1-Expression zeigen. In der neoadjuvanten Situation wurde zudem eine deutlich höhere Rate pathologischer Komplettremissionen bei hoher PD-L1-Expression nachgewiesen. Unterschiedliche Testverfahren zur Bestimmung des PD-L1-Status komplizieren zudem den Einsatz und die Verwertbarkeit dieses Biomarkers sowie den Vergleich der Studien untereinander. Dies verdeutlicht das „PD-L1-Dilemma“, in dem wir uns aktuell befinden.

Mögliche weitere Biomarker, die einen Anhalt für die Ansprechwahrscheinlichkeit der Checkpointinhibitoren geben können, sind
  • Tumormutationslast,

  • DNA-Reparaturmechanismusdefekte,

  • Chemokininexpression (z. B. CXCL9 und CXCL10) sowie

  • die histologische Klassifikation in luminale und basale Subtypen.

Diese Biomarker sind allerdings allesamt noch nicht Bestandteil der Routinediagnostik und ihre Bedeutung für die Behandlungsentscheidung im Therapiealltag wird noch geklärt werden müssen.

Neue Therapietargets und -ansätze

Neben den Checkpointinhibitoren darf künftig auf weitere neue vielversprechende Therapien wie beispielsweise
  • die Inhibition des FGFR („fibroblast growth factor receptor“) oder

  • Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC, „antibody-drug conjugate“) gehofft werden.

Diese zeigen auch bei Patienten mit fehlendem Ansprechen auf die Immuntherapie eine deutliche Wirksamkeit.

Unklar ist mit der wachsenden Zahl der Behandlungsoptionen allerdings derzeit noch, wann welches Medikament sinnvollerweise bei welchem Patienten eingesetzt werden sollte. Prospektive Studien zur Therapiesequenz fehlen — insbesondere auch nach Immuntherapie.

Inhalt dieses Schwerpunktes

Im Rahmen dieses Schwerpunktheftes zum Urothelkarzinom möchten wir Ihnen einen umfassenden Einblick in aktuelle und künftige Behandlungsaspekte des lokalisierten und fortgeschrittenen Blasenkarzinoms geben:
  • Im ersten Artikel dieses Schwerpunkts beleuchtet das Team um Florian Janisch die chirurgische Therapie des Harnblasenkarzinoms mittels Zystektomie. ▶ Seite 12

  • Für den zweiten Beitrag haben Christoph Oing und Kollegen den aktuellen Stand bezüglich der perioperativen Systemtherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms aufgearbeitet. ▶ Seite 18

  • Der dritte Beitrag von Cordula Petersen und Mitarbeitern ist der Strahlentherapie des Harnblasenkarzinoms gewidmet. ▶ Seite 23

  • Im letzten Beitrag werfen wir einen Blick auf aktuelle und zukünftige Entwicklungen in der systemischen Therapie von Patienten mit einer inoperablen Erkrankung. ▶ Seite 27

Wir hoffen, mit diesen Beiträgen Ihr Interesse für dieses spannende und dynamische Feld wecken zu können.

Ihre

Gunhild von Amsberg und Carsten Bokemeyer

Copyright information

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Authors and Affiliations

  • Springer Medizin

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