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medizinische genetik

, Volume 31, Issue 2, pp 222–229 | Cite as

Herausforderung der Varianteninterpretation am Beispiel des Long-QT-Syndroms (LQTS)

  • Christoph MarschallEmail author
  • Alexander Moscu-Gregor
  • Imma Rost
Open Access
Schwerpunktthema: NGS aktuell
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Zusammenfassung

Die „Next-generation Sequencing (NGS)“-Technologie ermöglicht es, alle bekannten LQTS-Gene in der Diagnostik parallel zu analysieren. Dies führt dazu, dass in zunehmendem Maße Varianten nachgewiesen werden, deren klinische Bedeutung unklar ist. Erschwerend macht sich hierbei bemerkbar, dass abgesehen von den drei gut beschriebenen Hauptgenen KCNQ1, KCNH2 und SCN5A, deren Varianten für ca. 70 % der Erkrankungsfälle verantwortlich sind, die Evidenz für eine ursächliche Beteiligung einiger „Nebengene“ nur mäßig oder umstritten ist. Um eine Flut unklarer Befunde zu vermeiden und die Notwendigkeit ausgedehnter familiärer Segregationsstudien zu begrenzen sowie Fehlinterpretationen vorzubeugen, sind eine fundierte Auswahl der zu analysierenden Gene sowie ein transparentes und allgemein anerkanntes System der Variantenklassifikation essenziell. Die ACMG-Richtlinien sind der derzeitige Konsens zur Klassifikation von Varianten. Allerdings zeigen sich bei der Anwendung Limitationen, sodass diese Richtlinien nur eine Basis darstellen, die durch differenziertere Systeme verbessert werden kann.

Bei den Bestrebungen nach einer personalisierten Medizin werden große Hoffnungen auf Genotyp-Phänotyp-Zusammenhänge gesetzt. In LQTS-Proteinen wurden einige funktionell relevante Regionen wie die Poren der Kalium- und Natriumkanäle, in denen Varianten tendenziell schwerwiegende Phänotypen hervorrufen, beschrieben. Darüber hinaus zeigen dominant-negative Varianten in der Regel stärkere Effekte als „loss-of-function“ (LoF)-Varianten. Dennoch ist eine differenzielle Therapie nur eingeschränkt möglich. Während Patienten mit Kaliumkanaldefekten mit β‑Blockern behandelt werden, profitieren Patienten mit „gain-of-function“ (GoF)-Varianten in SCN5A von Natriumkanalblockern.

Schlüsselwörter

Herzrhythmusstörung Plötzlicher Herztod NGS-Diagnostik Variantenklassifikation ACMG-Richtlinien 

Challenge of variant classification: The example of long QT syndrome

Abstract

In diagnostics, next-generation sequencing technology has made it possible to analyze all long QT syndrome (LQTS) genes in parallel. As a result, variants whose clinical significance is unclear are increasingly being detected. The situation is aggravated by the fact that apart from the three well-described main genes, KCNQ1, KCNH2, and SCN5A, whose variants are responsible for about 70% of cases diagnosed, the evidence for a causal involvement of some secondary genes is only moderate or controversial. To avoid a flood of unclear findings, to restrict extensive family segregation studies, and to prevent misinterpretations, a well-founded selection of the analyzed genes in addition to a transparent and generally accepted system of variant classification, is essential. The American College of Medical Genetics and Genomics guidelines are the current consensus on the classification of variants. However, there are some limitations to their application; thus, these guidelines are only a basis that can be improved upon by more sophisticated systems.

In efforts regarding personalized medicine, great hope is being placed on genotype/phenotype correlations. In LQTS proteins, some functionally relevant regions such as the pores of the potassium and sodium channels, in which variants tend to produce severe phenotypes, have been described. Moreover, dominant-negative variants usually elicit stronger effects than loss-of-function variants. Nevertheless, differential therapy is only possible to a limited extent. Although patients with potassium channel defects are treated with β‑blockers, patients with gain-of-function variants in SCN5A benefit from sodium channel blockers.

Keywords

Heart arrhythmia Sudden cardiac death Next-generation sequencing diagnostics Variant classification American College of Medical Genetics and Genomics guideline 

Einleitung

Das Long QT-Syndrom (LQTS) tritt mit einer geschätzten Prävalenz von 1:2000 auf und ist durch eine verzögerte Repolarisation des ventrikulären Myokards, eine QT-Zeit-Verlängerung (QTc >460 ms) und ein erhöhtes Risiko von Torsade-de-pointes-Tachykardien mit plötzlichem Herztod gekennzeichnet. Es handelt sich um eine meist autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Bei ca. 70 % der Patienten kann eine ursächliche Variante nachgewiesen werden, die in 5–10 % der Fälle de novo entstanden ist [1, 2, 3]. Inzwischen wurden 18 Gene im Zusammenhang mit LQTS beschrieben (Tab. 1; [1]).
Tab. 1

Übersicht der LQTS-Gene, Funktionsweise, Erbgang, diagnostische Sensitivität und Evidenz der Kausalität [1]

LQT-Typ

Gen

Protein

Funktion

Strom

Effekt pathogener LQTS-Varianten

Vererbung

Sensitivität (%)

Evidenz, Kausalität

LQT1/JLNS1

KCNQ1

Kv7.1 (α-Untereinheit eines K+-Kanals)

Langsam verzögerter Gleichrichter-Kaliumstrom

IKs

Funktionsverlust (reduzierter IKs)

AD, AR

30–40

Definitiv

LQT2

KCNH2

Kv11.1 (α-Untereinheit eines K+-Kanals)

Schnell verzögerter Gleichrichter-Kaliumstrom

IKr

Funktionsverlust

(reduzierter IKr)

AD

25–30

Definitiv

LQT3

SCN5A

Nav1.5 (α-Untereinheit eines Na+-Kanals)

Depolarisierender Einwärts-Natriumstrom

INa

Funktionszugewinn (gesteigerter INa)

AD

5–10

Definitiv

LQT4

ANK2

Ankyrin B

Gerüstprotein zur Assemblierung des Na/K- und Na/Ca-Austa-uscher sowie IP3-Rezeptor

ICaL

Funktionsverlust (gesteigerter ICaL) durch gestörte NA/K; Na/Ca; IP3-Interaktion

AD

<1

Limitiert

LQT5/JLNS2

KCNE1

MinK (β1-Untereinheit des Kv7.1 K+-Kanals)

Hilfsprotein von Kv7.1

IKs

Funktionsverlust

(reduzierter IKs)

AD, AR

1–2

Moderat

LQT6

KCNE2

MiRP1 (β2-Untereinheit des Kv11.1 K+-Kanals)

Hilfsprotein von Kv11.1

IKr

Funktionsverlust (reduzierter IKr)

AD

<1

Umstritten

LQT7/Andersen-Tawil-Syndrom

KCNJ2

Kir2.1 (Einwärts-Gleichrichter K+-Kanal)

Einwärts-Gleichrichter IK1-Strom

IK1

Funktionsverlust (reduzierter IK1)

AD

1

N/A

LQT8/Timothy-Syndrom

CACNA1C

Cav1.2 (α1C-Untereinheit des L‑type Ca2+-Kanals)

Einwärts-Kalziumstrom

ICaL

Funktionszugewinn (gesteigerter ICaL)

AD

1–2

Moderat

LQT9

CAV3

Caveolin-3

Gerüstprotein, Regulation von Ionenkanälen in Caveolen

INa/

IK1?

Funktionszugewinn (erhöhte Nav1.5 Membranexpression)

AD

<1

Moderat

LQT10

SCN4B

α4-Untereinheit eines Na+-Kanals

Hilfsprotein von Nav1.5

INa

Funktionszugewinn (gesteigerter INa)

AD

<1

Limitiert

LQT11

AKAP9

A-Kinase-Ankerprotein 9

Gerüstprotein zur Assemblierung von PKA und Kv7.1

IKs

Funktionsverlust (reduzierter IKs)

AD

<1

Limitiert

LQT12

SNTA1

α1-Syntrophin

Gerüstprotein zur Assemblierung von Nav1.5 und NOS-PMCA4b

INa

Funktionszugewinn (gesteigerter INa)

AD

<1

Limitiert

LQT13

KCNJ5

Kir3.4 (Einwärts-Gleichrichter K+-Kanal 4)

Acetylcholin/Adenosin induzierter Kaliumstrom

IK, Ach

Funktionsverlust (reduzierter IK,Ach)

AD

<1

Umstritten

LQT14

CALM1

Calmodulin 1

Ca2+-Sensor, Cav1.2-Modulator

ICaL

Funktionsverlust (gesteigerter ICaL)

AD

1

N/A

LQT15

CALM2

Calmodulin 2

Ca2+-Sensor, Cav1.2-Modulator

ICaL

Funktionsverlust (gesteigerter ICaL)

AD

<1

N/A

LQT16

CALM3

Calmodulin 3

Ca2+-Sensor, Cav1.2-Modulator

ICaL

Funktionsverlust (gesteigerter ICaL)

AD

<1

N/A

KCNE3-LQTS

KCNE3

MiRP2 (β-Untereinheit des Kv7.1 und Kv11.1 K+-Kanals)

Hilfsprotein von Kv7.1/Kv11.1

IKs/IKr

Funktionsverlust (reduzierter IKs/IKr)

AD

<1

Umstritten

CPVT3

TECRL

Trans-2,3-enoyl-CoA Reduktase-ähnlich

Regulation des Ryanodin-Rezeptors

ICaL

Funktionsverlust (gesteigerter ICaL)

AR

1

N/A

Molekulare Ursache des LQTS

Das LQTS ist eine meist erblich bedingte, kardiale Erregungsstörung, die durch eine frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) von 460 bis >500 ms im Langzeit-EKG charakterisiert ist [4]. Aufgrund von pathogenen Veränderungen der Ionenströme, welche am kardialen Aktionspotenzial beteiligt sind, kommt es zu einer verlängerten ventrikulären Repolarisation (Abb. 1). Auf molekularer Ebene ist das verlängerte Aktionspotenzial die Folge eines Anstiegs der Einwärtsströme (hauptsächlich INa und ICaL) oder eines Rückgangs der K+-Auswärtsströme (hauptsächlich IKs, IKr und IK1) [5]. Dies ermöglicht wiederum spannungsabhängigen Kalziumkanälen ein vorzeitiges Erholen der Inaktivierung, wodurch es noch während der Repolarisation erneut zum zytoplasmatischen Eintritt von Ca2+-Ionen kommt. Bekanntermaßen kann dies eine neue Depolarisierung (frühe Nachdepolarisierung) erzeugen, welche die Arrhythmogenese fördert [6]. Folglich können LQTS-Patienten ventrikuläre Arrhythmien wie „Torsade de pointes“ entwickeln, welche zum plötzlichen Herztod führen können. Bislang wurden in 18 Genen pathogene Varianten nachgewiesen (Tab. 1). Diese Gene kodieren für Proteine, die einen Einfluss auf das kardiale Aktionspotenzial haben, wie zentrale Ionenkanäle, strukturelle Membrangerüstproteine und kanalinteragierende Proteine. Allerdings sind 90–95 % aller pathogenen Varianten in den drei Genen KNCQ1 (Kv7.1), KCNH2 (Kv11.1) und SCN5A (NaV1.5) lokalisiert und führen zur autosomal-dominant vererbten Romano-Ward-Form des LQTS. Sehr selten ist das autosomal-rezessiv vererbte Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom mit Varianten in den Genen KCNQ1 und KCNE1, das mit extrem verlängerten QTc-Intervallen und angeborener Taubheit assoziiert ist [7].
Abb. 1

Elektrophysiologie des LQTS (oben und Mitte): Varianten in den repolarisierenden Kaliumkanalgenen KCNQ1 (Kv7.1) und KCNH2 (Kv11.1), die einen Funktionsverlust zur Folge haben, sowie Varianten im Natriumkanalgen SCN5A (Nav1.5) oder im Kalziumkanalgen CACNA1C (Cav1.2), die eine gesteigerte Kanalaktivität bewirken, führen zur Verlängerung der QT-Zeit und somit zum LQTS. Ionenströme, die sich an den verschiedenen Phasen des kardialen Aktionspotenzials beteiligen: (0) Depolarisation, (1) frühe Repolarisation (2) Plateauphase (3), Ende der Repolarisation (3), Ruhepotenzial (4). Phasen des EKGs (unten)

Panel-Design

Durch die Erkenntnisse des Humangenomprojekts nahm auch die Zahl der Gene, die in ursächlichem Zusammenhang mit LQTS beschrieben wurden, deutlich zu. Es entstand ein Wettlauf der Diagnostikanbieter in Bezug auf die Größe der Genpanels nach dem Motto „je mehr, desto besser“. Weltweit kommen daher umfangreiche Panels mit teilweise mehr als 20 Genen zur Anwendung, obwohl 90–95 % der pathogenen Varianten in den drei lange bekannten Hauptgenen KCNQ1, KCNH2, und SCN5A zu finden sind (Tab. 1, Abb. 2; [7]). Bei den meisten der analysierten Gene ist die Evidenz für einen ursächlichen Zusammenhang zum LQTS jedoch unzureichend, weshalb sie auch als Gene unklarer Signifikanz (GUS) bezeichnet werden. Die Verwendung großer Panels mit relativ unspezifischen Genen hat zum erhöhten Nachweis von Varianten unklarer Signifikanz (VUS) geführt [8]. Die daraus resultierende gelegentliche Fehlinterpretation einer VUS kann eine Fehldiagnose, ein überflüssiges prädiktives Kaskaden-Screening oder sogar eine nichtindizierte Implantation eines ICDs (implantierbarer Kardioverter/Defibrillator) nach sich ziehen. Demzufolge wird empfohlen, zumindest einige dieser umstrittenen Gene wieder aus den diagnostischen LQTS-Panels zu entfernen [1]. In Deutschland wurde der Wettlauf um das umfangreichste Panel durch die willkürliche Begrenzung der zu analysierenden kodierenden Sequenz auf 25 Kilobasen/Jahr durch den einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) zumindest für gesetzlich versicherte Patienten teilweise limitiert.
Abb. 2

Relative Variantenverteilung aus ca. 650 „Next-generation Sequencing (NGS)“-Analysen im eigenen LQTS-Kollektiv

Klassifikation der Varianten

Als Ergebnis einer heterogenen Variantenklassifikation hat das „American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)“ im Jahr 2015 aktualisierte Klassifikationsstandards veröffentlicht [9]. Mittlerweile haben die meisten der kommerziellen genetischen Labore diese ACMG-Richtlinien zumindest teilweise implementiert.

Da die weitverbreiteten Begriffe Mutation und Polymorphismus häufig zu Verwirrung geführt haben, wird von den ACMG-Richtlinien empfohlen, beide Begriffe durch „Variante“ mit den folgenden Zusätzen zu ersetzen: (i) benigne, (ii) wahrscheinlich benigne, (iii) unklare Signifikanz, (iv) wahrscheinlich pathogen oder (v) pathogen. Um eine Variante zu klassifizieren, müssen gemäß den ACMG-Richtlinien umfangreiche Informationen zusammengetragen und bewertet werden. Jedes Kriterium wird dabei nach einem bestimmten Grad gewichtet: (i) stark benigne, (ii) unterstützend benigne, (iii) unterstützend pathogen, (iv) moderat pathogen, (v) stark pathogen und (vi) sehr stark pathogen. Ein wesentlicher Aspekt ist die Frequenz der Varianten in der Gesamtbevölkerung. Varianten, die in großen Bevölkerungsdatenbanken wie der „genome aggregation database (gnomAD)“ nicht oder nur bei einzelnen heterozygoten Trägern nachgewiesen wurden, erhalten ein moderat pathogenes Kriterium. Varianten mit einer Allelfrequenz von über 5 % werden als benigne klassifiziert. Tritt die Variante bei mehr als 1:2500 Personen auf und ist demnach häufiger als die Prävalenz des LQTS, wird dies als starker Hinweis für ihre Benignität gewertet. Die Analyse großer Kontrollkohorten hat dazu geführt, dass im Laufe der letzten Jahre zahlreiche LQTS-Genvarianten nachträglich als benigne klassifiziert werden mussten [10].

Ein weiteres wichtiges Kriterium ist die funktionelle Relevanz. Hierzu sind experimentelle Daten zu bewerten, wobei Studien am Tiermodell höher zu bewerten sind als In-vitro-Studien [11]. Auch die Lokalisation der Variante in funktionellen Domänen oder Hot-Spot-Regionen spielt bei der Bewertung eine Rolle. Dabei können diese Regionen im gleichen Gen für unterschiedliche Indikationen differieren (Abb. 3). Gelegentlich sind auch Segregationsanalysen hilfreich. Dabei muss, ausgehend vom Indexpatienten, die Anzahl der Meiosen (m) zu den betroffenen Anlageträgern bestimmt werden (N = (1/2)m) [12]. Bei einer singulären Familie sind mindestens drei Meiosen mit Ko-Segregation nötig, um ein unterstützendes Argument für eine angenommene Pathogenität zu erzielen. In einer Familie mit nachgewiesener CACNA1C-Variante (p.[Arg860Pro]) konnte diese unter anderem wegen ihrer Ko-Segregation mit dem Phänotyp (8/12 Anlageträgern waren bereits klinisch symptomatisch) als pathogen vorgenommen werden (Abb. 4). Aufgrund der acht Meiosen, ausgehend vom Indexpatienten, errechnet sich N = 1/256 und somit <1/32, ein starkes Argument für Pathogenität. Charakteristisch war eine nur mäßig verlängerte QTc in Kombination mit Bradykardie und einem hohen Risiko für einen plötzlichen Herztod. Die gleiche Variante wurde in unserem Kollektiv noch in einer weiteren Familie mit vergleichbarer Symptomatik nachgewiesen. Sie ist im Bereich der PEST-Domäne lokalisiert, die eine Erkennungssequenz für die Degradierung des Kanalproteins darstellt. Varianten in dieser Region führen zur Stabilisierung mit GoF durch vermehrten Kalziumeinstrom und konsekutiv zum LQT8.
Abb. 3

SCN5A-Hotspots bei Brugada-Syndrom (BrS)/Long QT-Syndrom (LQTS): Summe der Human Gene Mutation Database (HGMD®)-Varianten für jede Aminosäureposition im Bereich von +/- 10 Codons, BrS (schwarz), LQTS (blau)

Abb. 4

LQT8-Familie. Der Stammbaum wurde mit dem Pedigree Chart Designer der Firma CeGaT (Firma CeGaT GmbH, Tübingen, Deutschland) erstellt

Limitationen der ACMG-Richtlinien

Bei der Klassifikation gemäß den ACMG-Richtlinien stoßen Anwender immer wieder auf Unzulänglichkeiten. Spezifische Charakteristika bestimmter Erkrankungen wurden nicht berücksichtigt. So ist beim LQTS bekannt, dass selbst schwerwiegend pathogene Varianten eine unvollständige Penetranz aufweisen, also nicht bei jedem Träger zum LQTS führen [13]. Auch können einzelne Varianten, wie p.(Asp85Asn) in KCNE1, p.(Arg176Trp) KCNH2 oder p.(Ser1103Tyr) in SCN5A, trotz positiver Segregationsanalysen und nachweislichem Funktionsdefizit häufiger als die Prävalenz der Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung auftreten. Nach den ACMG-Richtlinien wäre eine Klassifizierung dieser Varianten als VUS angemessen. Nach unserer Auffassung wäre es jedoch vorzuziehen, solche Varianten nicht als VUS, sondern als „pathogene Varianten mit unvollständiger Penetranz“ oder als „funktionelle Risikoallele“ zu bezeichnen, da sie zwar vermutlich nicht alleinig, aber im Zusammenspiel mit weiteren Faktoren (z. B. Lebensstil, Kaliumspiegel, hormoneller Status, fiebrige Infekte, individuelle Disposition und Repolarisationsreserve) durchaus zum LQTS führen können [8]. Sie werden oft mit milden Krankheitsverläufen in Zusammenhang gebracht, aber auch bei Kindern mit Torsaden als einzige Ursache nachgewiesen, sodass die Erkrankung bei Trägern solcher Varianten nicht per se als „milde Form des LQTS“ eingeordnet werden sollte [14, 15]. Darüber hinaus führt die unvollständige Penetranz dazu, dass bei umfangreichen familiären Analysen klinisch unauffällige Anlageträger identifiziert werden, was zur Abwertung der Pathogenität von Varianten führt. Demzufolge entstehen aufgrund der ACMG-Richtlinien spezifische Einschränkungen, die sich negativ auf die molekulargenetische Befundung auswirken. Eine LQTS-spezifische Version der ACMG-Richtlinien wäre wünschenswert. Varianten in Genen, deren Kausalität nicht erwiesen oder zweifelhaft ist, sollten in der Regel als VUS bewertet werden. Eine sehr differenzierte Weiterentwicklung der ACMG-Richtlinien findet sich im System Sherloc [16]. Dabei werden zum Beispiel in Abhängigkeit vom Erbgang und der Frequenz in der Gesamtbevölkerung 0–5 Punkte für Pathogenität oder Benignität vergeben. Es können auch differenziert 0–2,5 Punkte für die Beeinträchtigung der Proteinfunktion sowie für Spleißeffekte vergeben werden. Dies ist sinnvoll, da auch Spleißvarianten, wie z. B. an Position +5G > A/C/T, bekanntermaßen relevant sind, in den ACMG-Richtlinien aber bisher nicht berücksichtigt werden. Außerdem werden klinische Informationen wesentlich stärker gewichtet. Auch die britischen Richtlinien können die ACMG-Richtlinien sinnvoll ergänzen [17]. Falls keine Weiterentwicklung der ACMG-Richtlinien erfolgt, besteht die Gefahr, dass jedes Labor wieder ein individuelles Klassifizierungssystem verwendet.

Genotyp-Phänotyp-Beziehung

Seit vielen Jahren wird auch beim LQTS versucht, eindeutige Genotyp-Phänotyp-Beziehungen zu ermitteln, die spezifische oder gar personalisierte Therapien ermöglichen würden. Das jeweils betroffene Gen, der Variantentyp und die Lokalisation der Variante sind kritische Faktoren für die Risikostratifizierung. Varianten in der Transmembran- und der Porenregion der Gene KCNQ1 und KCNH2 führen zu einem signifikant höheren Risiko als Varianten in den Bereichen zwischen den Transmembrandomänen von SCN5A [18]. Die Wahrscheinlichkeit der Pathogenität wurde in Abhängigkeit von der Domäne für Missense-Varianten mit 0–100 % angegeben, wobei LoF-Varianten der Gene KCNQ1 und KCNH2 unabhängig von der Lokalisation mit 99 % Wahrscheinlichkeit pathogen waren. Allerdings wurde ein hohes Risiko für KCNQ1-Varianten im zytoplasmatischen Loop ermittelt [19]. Patienten mit diesen Varianten sprachen besonders gut auf β‑Blocker-Therapie an. Obwohl das Risiko für kardiale Ereignisse primär stark von der QTc abhängt [20], haben auch Anlageträger von pathogenen Varianten mit normaler QTc ein erhöhtes Risiko, insbesondere, wenn sie Missense-Varianten in Transmembranregionen aufweisen [21]. LoF-Varianten im KCNQ1-Gen führen in der Regel zu milderen Krankheitsverläufen als dominant-negativ wirkende Varianten [22]. Dies hängt damit zusammen, dass die Pore in Form eines Homo-Tetramers gebildet wird. Das höchste (auch retrospektive) Risiko wurde für Anlageträger von mehreren oder homozygoten Varianten im gleichen oder in mehreren Genen, zu denen auch Patienten mit dem seltenen Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom zählen, ermittelt, die offensichtlich gemeinschaftlich zum Phänotyp beitragen (Tab. 2; [23, 24]). Dies gilt insbesondere für Patienten, die schon einen plötzlichen Herzstillstand oder Synkopen erlitten. Auch Patienten mit LQT8 haben ein sehr hohes Risiko [25]. Die meisten Patienten mit Kaliumkanaldefekten werden erfolgreich mit den β‑Blockern Naldolol oder Propranolol therapiert. Bei manchen Patienten kommt es trotz β‑Blocker-Therapie zu kardialen Ereignissen, sodass eine linkskardiale Sympathikus-Denervation oder eine ICD-Implantation indiziert ist. Patienten mit SCN5A-Varianten scheinen von Mexiletine zu profitieren [26].
Tab. 2

Fälle aus unserem Kollektiv mit mehreren Varianten und schwerwiegendem Phänotyp

Fall

Klinik

Genetik

9-jährige Patientin

Mehrfach reanimiert

QTc >500 ms

Pathogene Variante p.(Tyr611His), KCNH2

w. pathogene Variante p.(Arg883Trp), KCNH2

7-jähriger Patient

Reanimation

QTc +++

Plötzlicher Herztod des Vaters (20 Jahre)

Pathogene Variante p.(Gly146Ser), KCNJ2

Variante unklarer Signifikanz p.(Pro923Leu), KCNH2

Risikofaktor Reizleitung p.(Ser100Gly), PRKAG2

7-jähriger Patient

QTc >520 ms

Synkopen

Pathogene homozygote Variante p.(Arg632Glnfs*20), KCNQ1

38-jährige Patientin

QTc 560 ms

Synkopen

Pathogene homozygote Variante p.(Arg632Glnfs*20), KCNQ1

15-jähriger Patient

QTc 520 ms

polym. ventr. Tachykardie

Pathogene homozygote Variante

p.(Gln139*), TECRL

Praktische Implikationen für die humangenetische Beratung

Auch in Zeiten von NGS mit derzeit 18 „LQTS-Genen“ bleibt eine „diagnostische Lücke“ von mindestens 25 %, was bei einer Erkrankung mit reduzierter Penetranz und variabler Expressivität, aber eindeutigen therapeutischen bzw. prophylaktischen Konsequenzen für Träger pathogener Varianten unbefriedigend ist. Für Varianten in den drei Hauptgenen sind zum Teil Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bekannt [27], auch die Tatsache, dass biallelische Varianten auch außerhalb der bekannten autosomal-rezessiv vererbten Formen einen schwereren Phänotyp verursachen (s. Tab. 2). Problematisch bleiben Varianten unklarer Signifikanz sowohl für den beratenden Humangenetiker als auch für den Kliniker, da sie weder zur Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose beim Indexpatienten geeignet sind noch zur Identifikation weiterer potenzieller Risikopersonen in der Familie.

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

C. Marschall, A. Moscu-Gregor und I. Rost geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Literatur

  1. 1.
    Giudicessi J et al (2018) The genetic architecture of long QT syndrome: a critical reappraisal. Trends Cardiovasc Med 28:453–464CrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Priori S et al (2013) Executive summary: HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Europace 15:1389–1406CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Tester D et al (2014) Genetics of long QT syndrome. Methodist Debakey Cardiovasc J 10:29–33CrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Beckmann B et al (2016) Genetische Arrhythmiesyndrome ohne strukturelle Herzerkrankung. Kardiologie Up2date.  https://doi.org/10.1055/s-0042-102278 Google Scholar
  5. 5.
    Schwartz P et al (2012) Long-QT syndrome from genetics to management. Circ Arrhythm Electrophysiol 5:868–877CrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Benito B et al (2013) Sudden death in patients without structural heart disease. Rev Española Cardiol 13:14–23Google Scholar
  7. 7.
    Priori S et al (2015) ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 36:2793–2867CrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Giudicessi J et al (2018) Classification and reporting of potentially pro-Arrhythmic common genetic variation in long QT syndrome genetic testing. Circulation 137:619–630CrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Richards S et al (2015) Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the association for molecular pathology. Genet Med 17:405–524CrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Refsgaard L et al (2012) High prevalence of genetic variants previously associated with LQT syndrome in new exome data. Eur J Hum Genet 8:905–908CrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Jou C et al (2013) An in vivo cardiac assay to determine the functional consequences of putative long QT syndrome mutations. Circ Res 112:826–830CrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Jarvic G et al (2016) Consideration of cosegregation in the pathogenicity classification of genomic variants. Am J Hum Genet 98:1077–1081CrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Priori S et al (1999) Low penetrance in the long-QT syndrome: clinical impact. Circulation 99:529–533CrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Donner B et al (2011) A presumably benign human ether-a-go-go-related gene mutation (R176W) with a malignant primary manifestation of long QT syndrome. Cardiol Young 22:360–363CrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Marjamaa A et al (2009) High prevalence of four long QT syndrome founder mutations in the Finnish population. Ann Med 41:234–240CrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Nykamp K et al (2017) Sherloc: a comprehensive refinement of the ACMG–AMP variant classification criteria. Genet Med 19:1105–1117CrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Ellard S et al (2019) ACGS best practice guidelines for variant classification 2019. Association for Clinical Genomic Science. https://www.acgs.uk.com/quality/best-practice-guidelines/
  18. 18.
    Kapa S (2009) Genetic testing for long-QT syndrome distinguishing pathogenic mutations from benign variants. Circulation 120:1752–1760CrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Barsheshet A et al (2012) Mutations in cytoplasmic loops of the KCNQ1 channel and the risk of life-threatening events. Circulation 125:1988–1996CrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Barsheshet A et al (2013) Genotype-specific risk stratification and management of patients with long QT syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol 18:499–509CrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Goldenberg I et al (2011) Risk for life-threatening cardiac events in patients with genotype-confirmed long-QT syndrome and normal-range corrected QT intervals. J Am Coll Cardiol 57:51–59CrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Moss A et al (2007) Clinical aspects of type-1 long-QT syndrome by location, coding type, and biophysical function of mutations involving the KCNQ1 gene. Circulation 115:2481–2489CrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Hoorntje T et al (1999) Homozygous premature truncation of the HERG protein. Circulation 100:1264–1267CrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Giudicessi J et al (2013) Genotype- and phenotype-guided management of congenital long QT syndrome. Curr Probl Cardiol 38:417–455CrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Splawski I et al (2004) Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell 119:19–31CrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Mazzanti A et al (2016) Gene-specific therapy with mexiletine reduces arrhythmic events in patients with long QT syndrome type 3. J Am Coll Cardiol 67:1053–1058CrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Wilde A et al (2017) Channelopathies, genetic testing and risk stratification. Int J Cardiol 237:53–55CrossRefGoogle Scholar

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Authors and Affiliations

  • Christoph Marschall
    • 1
    Email author
  • Alexander Moscu-Gregor
    • 1
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  1. 1.Abteilung MolekulargenetikMVZ Martinsried GmbHMartinsriedDeutschland

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