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Diagnostik genetisch bedingter Epilepsien

  • Johannes R. LemkeEmail author
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Zusammenfassung

Je nach Anfallssemiologie und EEG-Befund werden Epilepsien klinisch zumeist in fokale bzw. generalisierte Formen unterteilt. Tritt bei einem Kind infolge einer Epilepsie zusätzlich eine Entwicklungsstörung auf, kann dies oft auf eine epileptische Enzephalopathie zurückgeführt werden. Das Mutationsspektrum genetischer Epilepsien ist ausgesprochen heterogen und kann am besten mithilfe der Hochdurchsatzsequenzierung erfasst werden. Insbesondere bei den Enzephalopathien besteht eine hohe Aufklärungsrate. Mittlerweile gibt es für diverse genetisch bedingte Epilepsieerkrankungen individualisierte Therapien, die auf den jeweiligen molekularen Pathomechanismus abzielen, und die Zahl solcher personalisierter Therapieoptionen steigt stetig.

Schlüsselwörter

Epilepsiegenetik Fokale Epilepsie Generalisierte Epilepsie Epileptische Enzephalopathie Präzisionsmedizin 

Diagnostics of genetic epilepsies

Abstract

Depending on the seizure semiology and electroencephalography (EEG) findings, epilepsies are usually clinically divided into focal or generalized forms. If a child also has a developmental delay following the manifestation of epilepsy, this can often be attributed to an epileptic encephalopathy. The mutational spectrum of genetic epilepsies is extremely heterogeneous and can best be captured by high-throughput sequencing. Particularly in encephalopathies, there is a high diagnostic yield. Currently, there are individualized treatment options for several types of genetic epilepsies targeting the respective molecular pathomechanism and the number of such personalized treatment options is steadily increasing.

Keywords

Epilepsy genetics Focal epilepsy Generalized epilepsy Epileptic encephalopathy Precision medicine 

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags
  • kennen Sie die grobe phänotypische Kategorisierung von Epilepsieerkrankungen.

  • haben Sie einen Eindruck von den jeweiligen Inzidenzen und genetischen Hintergründen.

  • kennen Sie die diagnostische Ausbeute verschiedener genetischer Untersuchungsmethoden bei Epilepsieerkrankungen.

  • wissen Sie, für welche genetisch bedingten Epilepsieerkrankungen personalisierte Therapien oder zumindest Therapieansätze bestehen.

Hintergrund

Mehr als 50 Mio. Menschen weltweit und somit ca. 1 % der Allgemeinbevölkerung entwickeln im Laufe des Lebens eine Epilepsie. Hierbei finden sich zwei Altersgipfel: das frühe Kindes- und das hohe Erwachsenalter [1]. Damit einhergehend finden sich auch sehr unterschiedliche Ursachen, die zur Anfallsentstehung beim jeweiligen Individuum beitragen. Im hohen Erwachsenenalter stellen zerebrovaskuläre Ereignisse und Neoplasien die wichtigsten Auslöser von neu auftretenden epileptischen Anfällen dar, die folglich zumeist zu fokalen Epilepsien führen. Dagegen überwiegen im frühen Kindesalter die angeborenen – und somit genetischen – Ursachen, die neben (multi)fokalen insbesondere auch das Auftreten von generalisierten Epilepsien bewirken. Derartige primär-genetisch bedingte Epilepsien gehen zudem häufig mit weiteren neurologischen und/oder psychiatrischen Komorbiditäten einher.
Genetische Ursachen finden sich vor allem bei Epilepsien des frühen Kindesalters
Im Kindesalter grenzt man phänotypisch zudem die epileptischen Enzephalopathien („epileptic encephalopathies“, EE) ab, bei denen sich nach initial unauffälliger Entwicklung erst nach dem Auftreten erster epileptischer Anfälle eine Entwicklungsstörung manifestiert [2]. Es wird vermutet, dass die epileptische Aktivität selbst zur Verlangsamung der psychomotorischen Entwicklung beiträgt. Klinisch unterscheidet man hiervon jene Entwicklungsstörungen, bei denen sich epileptische Anfälle erst später im Verlauf manifestieren („developmental and epileptic encephalopathies“, DEE [2]). Genetisch erscheint die Unterscheidung von EE und DEE jedoch wenig hilfreich, da teils beträchtliche Überlappungen bestehen.
Genetisch zeigen EE und DEE eine ausgeprägte Überlappung

Aufgrund der ausgesprochen hohen genetischen Heterogenität von Epilepsien, einschließlich EE und DEE, war die ätiologische genetische Abklärung dieser Patienten lange Zeit sehr schwierig. Die Auswahl der zu verwendenden Antiepileptika beruhte und beruht noch immer größtenteils auf empirischen, teils individuellen Erfahrungen beim jeweiligen Phänotyp.

Genetische Architektur der Epilepsien

Schätzungsweise werden 70–80 % aller Epilepsien auf genetische Veränderungen zurückgeführt [3], wobei sowohl monogene als auch oligo- und polygene Faktoren eine Rolle spielen [4]. Vor allem den frühkindlichen Epilepsien, insbesondere den EE und DEE, liegen größtenteils monogene Veränderungen zugrunde, die beim betroffenen Individuum zumeist de novo auftreten [4, 5]. Autosomal-rezessive EE/DEE sind mit einem Anteil von lediglich ca. 6 % der genetisch aufgeklärten Fälle vergleichsweise selten [6]. Diese monogen bedingten Epilepsien können zusätzlich von modifizierenden Faktoren (exogen oder genetisch) beeinflusst werden, die bei einer familiären Variante unterschiedliche phänotypische Schweregrade der betroffenen Familienmitglieder bewirken können. So kann beispielsweise dieselbe SCN2A-Variante innerhalb derselben Familie einerseits zu benignen familiären Neugeborenanfällen und andererseits zu EE führen [7].
Den frühkindlichen Epilepsien liegen größtenteils monogene Veränderungen zugrunde

Verlässliche diagnostische genetische Untersuchungen sind bei Epilepsie derzeit nur für monogene Ursachen verfügbar [4].

Entwicklungsbedingte und/oder epileptische Enzephalopathien

Die EE und DEE umschreiben eine sehr heterogene Gruppe von schweren Epilepsieerkrankungen im Neugeborenen‑, Säuglings- und Kindesalter. Diese gehen mit typischerweise therapieschwierigen epileptischen Anfällen, Entwicklungsstörung und geistiger Behinderung einher. Häufige Begleitsymptome sind Bewegungsstörungen, muskuläre Hypotonie sowie Autismus-Spektrum- und andere Verhaltensstörungen. Auch komplexe Hirnfehlbildungen können vorkommen. Ohtahara-Syndrom, Epilepsie mit migrierenden fokalen Anfällen („epilepsy of infancy with migrating focal seizures“, EIMFS), West‑, Dravet‑, Lennox-Gastaut- und Landau-Kleffner-Syndrom sind Beispiele für klassische EE-/DEE-Formen. Auffällig ist die starke ätiologische Überlappung. So kann ein Ohtahara-Syndrom im Laufe der Zeit in ein West-Syndrom und später weiter in ein Lennox-Gastaut-Syndrom übergehen. Die genaue Inzidenz dieses Erkrankungsspektrums ist unklar, Schätzungen reichen jedoch bis 40 % aller sich im Kindesalter manifestierenden Epilepsien. Das West-Syndrom, das sich durch die Trias aus epileptischen Spasmen, Hypsarrhythmie im EEG und Entwicklungsstörung charakterisiert, gehört mit einer Inzidenz von 1:2400 Kindern im ersten Lebensjahr zu den mit Abstand häufigsten EE-/DEE-Formen [8]. Für das Dravet-Syndrom mit seinen typischen prologierten febrilen Anfällen beträgt die Inzidenz bis zum 6. Lebensjahr 1:22.000 [9].
Die heterogene Gruppe der EE und DEE geht oft mit therapieschwierigen epileptischen Anfällen einher
Das West-Syndrom gehört zu den mit Abstand häufigsten EE-/DEE-Formen
In OMIM werden zahlreiche EE/DEE-Entitäten aufgeführt. Eine Auswahl der häufigsten Formen [5] findet sich in Tab. 1.
Tab. 1

Auswahl relevanter EIEE sowie zugehöriger Gene

OMIM-Entität

Gen

Anzahl pathogener bzw. wahrscheinlich pathogener Varianten in ClinVar (Stand 28.01.2019)

EIEE1

ARX

57

EIEE2

CDKL5

247

EIEE4

STXBP1

136

EIEE5

SPTAN1

20

EIEE6

SCN1A

734

EIEE7

KCNQ2

327

EIEE9

PCDH19

119

EIEE10

PNKP

39

EIEE11

SCN2A

187

EIEE13

SCN8A

106

EIEE14

KCNT1

36

EIEE16

TBC1D24

50

EIEE17

GNAO1

30

EIEE18

SZT2

21

EIEE19

GABRA1

28

EIEE20

PIGA

23

EIEE26

KCNB1

28

EIEE27

GRIN2B

68

EIEE28

WWOX

32

EIEE31

DNM1

28

EIEE33

EEF1A2

18

EIEE36

ALG13

4

EIEE42

CACNA1A

130

EIEE43

GABRB3

19

EIEE54

HNRNPU

37

EIEE „early infantile epileptic encephalopathies“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

Fett ausgezeichnet: signifikante Häufung von De-novo-Varianten

Nur einige EIEE sind relevant häufig und zeigen in ClinVar ≥20 verschiedene pathogene bzw. wahrscheinlich pathogene Varianten bzw. weisen eine signifikante Häufung von De-novo-Varianten bei Entwicklungsstörungen mit Epilepsie auf [5]. Phänotypisch gibt es zwischen sehr vielen Entitäten eine ausgeprägte Überlappung. Zudem können Mutationen in einigen dieser Gene zwar eine EIEE bedingen, jedoch stehen vorrangig andere Phänotypen im Vordergrund (wie etwa bei ARX, PIGA, CACNA1A). Bei wiederum anderen Genen ist die Zahl der ClinVar-Varianten zwar niedrig, aber die Assoziation zu EIEE ist dennoch hoch, da wenige sehr rekurrente Varianten eine Rolle spielen (wie etwa bei ALG13)

Mutationen in Ionenkanälen zählen zu den häufigsten genetischen Ursachen von EE/DEE [10]. Weitere epilepsieauslösende Krankheitsmechanismen beruhen auf der Beeinträchtigung von Enzymen oder Enzymmodulatoren, intrazellulären Signalkaskaden, Chromatinmodellierung, Zelladhäsion u.v.m. [3, 10]. Dennoch ist jeder einzelne dieser weiteren Mechanismen in der Gesamtheit der genetischen Epilepsieursachen selten [10].
Mutationen in Ionenkanälen zählen zu den häufigsten genetischen Ursachen von EE/DEE

Aufgrund ihrer ausgeprägten genetischen Heterogenität sind entwicklungsbedingte und/oder epileptische Enzephalopathien diagnostisch am besten durch Multigenanalysen zu erfassen, insbesondere durch Panel- bzw. Exomsequenzierung.

Fokale Epilepsien

Fokale Epilepsien stellen mit etwa 60 % den größten Anteil aller Epilepsieformen dar [11]. Trotz dramatischer Fortschritte in der hochauflösenden Bildgebung bleibt die morphologische Ursache einer fokalen Epilepsie in mehr als der Hälfte der Fälle ungeklärt [12, 13]. In einigen dieser MRT-unauffälligen Formen spielen genetische Ursachen bei der Epileptogenese eine wichtige Rolle. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass selbst fokale Epilepsien, für die eine strukturelle Läsion im MRT nachweisbar ist, genetisch bedingt sein können. So weisen beispielsweise Patienten mit fokalen kortikalen Dysplasien gelegentlich Mutationen in Genen des „mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway“ auf [14, 15, 16, 17]. Auch die Analyse großer Stammbäume mit zahlreichen Betroffenen einer familiären fokalen Epilepsieform trug zur Identifikation diverser Gene bei. Neben solchen familiären Formen finden sich in diversen sporadischen Fällen mit unauffälliger Familienanamnese auch De-Novo-Varianten als Ursache von fokaler Epilepsie. Derzeit bekannte fokale Epilepsieformen mitsamt ihren genetischen Ursachen sind in Tab. 2 aufgelistet (Abb. 1).
Tab. 2

Auswahl von Genen, die mit größtenteils familiären fokalen Epilepsieerkrankungen assoziiert sind

Gen

Phänotyp

CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2

Autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie

DEPDC5

Familiäre fokale Epilepsie mit variablen Foci

GRIN2A

Fokale Epilepsie mit Sprachentwicklungsstörung mit oder ohne geistige Behinderung

GRIN2B

Fokale Epilepsie mit geistiger Behinderung

KCNT1

Autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie

LGI1

Autosomal-dominante Temporallappenepilepsie

NPRL2, NPRL3

Familiäre fokale Epilepsie mit variablen Foci

PCDH19

„Epilepsy restricted to females“

SCN1A

Suszeptibilität zu mesialer Temporallappenepilepsie mit Hippokampussklerose und Fieberkrämpfen

Abb. 1

Die Zahl der identifizierten und in OMIM gelisteten Epilepsiegene hat v. a. dank der Hochdurchsatzsequenzierung in den letzten wenigen Jahren deutlich zugenommen. (Modifiziert nach Møller et al. 2019 [18]).

Fokale kortikale Dysplasien können mit Mutationen im „mTOR pathway“ assoziiert sein
Obwohl fokale Epilepsien den Großteil aller Epilepsieformen ausmachen, belaufen sich die mit ihnen assoziierten Gene derzeit auf kaum mehr als ein Dutzend (Tab. 2). Es ist daher oft von einer komplex-genetische Vererbung auszugehen. Nur wenige Studien befassten sich bislang mit der genetischen Heterogenität dieses Krankheitsspektrums. Zwei aktuellen Studien zufolge konnte in lediglich 2 von 251 bzw. 11 von 593 bislang ungelösten sporadischen oder familiären Fällen von fokaler Epilepsie eine ursächliche pathogene bzw. wahrscheinlich pathogene Keimbahnvariante gefunden werden, was einer diagnostischen Ausbeute von 0,8 % bzw. 1,85 % entspricht [19, 20]. Dies wirft die Frage auf, ob diese diagnostische Ausbeute den derzeit hohen Aufwand einer genetischen Abklärung in diesem breiten phänotypischen Spektrum rechtfertigt. Erschwerend kommt hinzu, dass einige genetische fokale Epilepsien auf somatischen Mosaiken beruhen und sich vorzugsweise durch eine Analyse betroffenen Gewebes (insbesondere des Hirns) und nicht ohne Weiteres im Blut nachweisen lassen [19].
Die Ausbeute genetischer Diagnostik ist bei fokalen Epilepsien gering

Generalisierte Epilepsien

Genetische generalisierte Epilepsien („genetic generalized epilepsies“, GGE) machen etwa 30 % aller Epilepsien aus. Wie auch schon bei den fokalen Epilepsien sind bislang nur wenige Gene mit insbesondere familiären Formen dieses Krankheitsspektrums assoziiert, und für einen Großteil der GGE wird eine komplex-genetische Vererbung postuliert [21, 22].

Einige familiäre GGE gehen parallel mit einer Häufung von Fieberkrämpfen einher, die auch noch über die typische Altersspanne vom 6. Lebensmonat bis 5 Jahre hinaus persistieren können („generalized epilepsy with febrile seizures plus“, GEFS+).

Neben diesen seltenen monogenen GGE gibt es Kopienzahlveränderungen, die für GGE prädisponieren und in bis zu 3 % der GGE-Fälle detektiert werden können [22]. Insbesondere im Fall weiterer Komorbiditäten, wie etwa geistiger Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten etc., können genetische Ursachen gefunden werden.
Kopienzahlveränderungen können in bis zu 3 % der GGE-Fälle detektiert werden
Einige Formen von GGE mitsamt ihren derzeit bekannten monogenen Ursachen finden sich in Tab. 3 (Abb. 1).
Tab. 3

Auswahl von Genen, die mit größtenteils familiären generalisierten Epilepsieerkrankungen assoziiert sind, und Mikrodeletionsloci, die hierzu prädisponieren

Gen/Locus

Phänotyp

GABRA1

Familiäre generalisierte Epilepsie

GABRG2

Familiäre generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus

SCN1A, SCN1B

Familiäre generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus

SLC2A1

GLUT1-Defizienz

STX1B

Familiäre generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus

15q11.2

Mikrodeletionssyndrom

15q13.3

Mikrodeletionssyndrom

16p13.11

Mikrodeletionssyndrom

22q11.2

Mikrodeletionssyndrom

GLUT1 Glucosetransporter Typ 1

Diagnostik von Epilepsien

Klinische Maßnahmen

In der Routinediagnostik zur ätiologischen Abklärung einer bestehenden Epilepsie erfahren Patienten in der Regel eine umfangreiche klinische Phänotypisierung, die neben EEG und bildgebender Untersuchung, insbesondere Magnetresonanztomographie, verschiedene Laboranalysen beinhaltet. In Bezug auf die Identifikation der ätiologischen Ursache einer Epilepsieerkrankung ist die diagnostische Ausbeute dieser Phänotypisierung jedoch gering. Das EEG kann zwar Auskunft über anhaltende epileptische Aktivität geben; unter Umständen erlaubt es sogar eine grobe Klassifizierung der Epilepsie. Jedoch ermöglicht es kaum Rückschlüsse auf die tatsächliche, ggf. genetische Ätiologie, da der EEG-Phänotyp wiederum kaum Rückschlüsse auf den Genotyp zulässt. Mit der bildgebenden Untersuchung verhält es sich nur wenig anders. In einer aktuellen Studie wurden bei 273 von 725 Kindern (37,7 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie morphologische Auffälligkeiten im MRT gefunden [6]. Oft sind diese Befunde, wie etwa erweiterte Ventrikel, Atrophie, Balkenmangel, verzögerte Myelinisierung, Tumor etc., jedoch eher als Symptom denn als Ursache einer Epilepsieerkrankung aufzufassen.
Das EEG lässt kaum Rückschlüsse auf den Genotyp zu
Einzig die Analyse verschiedener Laborparameter erschien in einer gewissen Anzahl von Fällen bei der ätiologischen Diagnosestellung hilfreich. Hierbei verschaffte insbesondere eine umfangreiche metabolische Diagnostik gelegentlich Klarheit. Konkret konnten bei zumindest 16 von 384 Kindern (4,2 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie ursächliche Stoffwechselstörungen anhand von Laborparametern erkannt werden [6].
Ein geringer Anteil der Epilepsieerkrankungen ist metabolisch bedingt

Konventionell genetische Diagnostik

Die klassische Karyotypisierung spielt in der genetischen Diagnostik von Epilepsien eine untergeordnete Rolle. Unter den zytogenetischen Epilepsiediagnosen, die nicht mit anderer Methodik einfacher bzw. besser identifiziert werden können, sind allenfalls sehr seltene Formen wie etwa das Ringchromosom 20 zu nennen.

Die molekulare Karyotypisierung mithilfe von Microarrays ist hingegen durchaus mit einer erwähnenswerten diagnostischen Ausbeute verbunden. Bei EE findet man in etwa 7,9 % der Fälle pathogene Kopienzahlveränderungen [23], generell bei Epilepsien des Kindesalters mit geistiger Behinderung sind sogar 16,1 % publiziert [24], während dies für GGE nur bei etwa 3 % der Betroffenen zutrifft [22].
Die molekulare Karyotypisierung mithilfe von Microarrays ist mit einer erwähnenswerten diagnostischen Ausbeute verbunden
Die gezielte Einzelgendiagnostik gerät aufgrund der Möglichkeit von Panel- bzw. Exomsequenzierungen immer weiter in den Hintergrund. Bei einigen Erkrankungen mit spezifischer Symptomatik jedoch kann die klinische Treffsicherheit in Bezug auf das ursächliche Gen beträchtlich sein. Beim klassischen Dravet-Syndrom findet man beispielsweise in >80 % der Fälle eine pathogene Variante des SCN1A-Gens [25]. Solch spezifische Phänotypen mit vergleichsweise geringer genetischer Heterogenität sind im Alltag jedoch eher eine Ausnahme.
Beim klassischen Dravet-Syndrom findet sich in >80 % der Fälle eine pathogene Variante des SCN1A-Gens

Hochdurchsatzsequenzierung

Die genetische Hochdurchsatzdiagnostik hat in den letzten Jahren zu einem dramatischen Wissenszuwachs geführt. Dieser ging auch in der Epilepsiegenetik mit einem deutlichen Anstieg der Zahl an Genen einher, die mit unterschiedlichsten Epilepsieformen assoziiert werden konnten ([18]; Abb. 1).

Insbesondere die Paneldiagnostik findet in der Epilepsiegenetik breite Anwendung. Die diagnostische Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik beträgt gemäß Literatur 18–48 %, ist aber nicht frei von „selection bias“ [26, 27, 28, 29, 30]. Jüngere Studien an großen Kohorten mit niedrigem Selection bias zeigen eine zu erwartende Ausbeute von gut 25 % [27, 28, 29]. Je nach Phänotyp kann es jedoch deutliche Abweichungen geben. So ergibt sich bei neonatalen bzw. frühinfantilen EE/DEE mit >60 % eine überdurchschnittlich hohe Aufklärungsrate [28, 31, 32].
Jüngere Studien zeigen eine Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik von gut 25 %
Je nach Anbieter variieren Epilepsie-Panels jedoch in Gengehalt und Größe beträchtlich [5]. Trotz der ausgeprägten Heterogenität gibt es wenige Gene, die bei genetisch bedingten Epilepsien rekurrent mutiert sind. Allen voran sind hier SCN1A, SCN2A und KCNQ2 zu nennen [5, 29].
Nur wenige Gene bei genetisch bedingten Epilepsien sind rekurrent mutiert
Die Exomsequenzierung übertrifft erwartungsgemäß die Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik und detektiert pathogene Varianten in 25–44 % der Fälle [33]. Bislang konnten hiermit in Epilepsiepatienten 33 Gene identifiziert werden, welche gegenüber Kontrollen signifikant häufiger De-novo-Varianten aufwiesen ([5]; Tab. 4).
Bislang wurden bei Epilepsiepatienten für 33 Gene eine signifikante Anreicherung von De-Novo-Varianten nachgewiesen
Interessanterweise zeigte sich, dass das Mutationsspektrum von Patienten mit Entwicklungsstörung und unspezifischer Epilepsie sehr ähnlich war zu jenem von Patienten mit spezifischer EE/DEE. Jedoch gab es wiederum einen deutlichen Unterschied zum Mutationsspektrum der Patienten mit Entwicklungsstörung ohne Epilepsie [5]. Je nachdem, ob zusätzlich eine Epilepsie vorliegt oder nicht, scheinen genetisch bedingte Entwicklungsstörungen somit auf unterschiedliche Pathomechanismen zurückzuführen zu sein.
Tab. 4

Gene, die einen signifikanten „de novo burden“ bei Entwicklungsstörungen mit Epilepsie aufweisen (Heyne et al. [5])

ALG13, ANKRD11, ARID1B, ASXL3

CDKL5, CHD2, COL4A3BP

DDX3X, DNM1, DYRK1A

EEF1A2

FOXG1

GABRB2, GABRB3, GNAO1, GRIN2B

HNRNPU

IQSEC2

KCNH1, KCNQ2, KIAA2022

MECP2, MEF2C

PURA

SCN1A, SCN2A, SCN8A, SLC6A1, SMC1A, SNAP25, STXBP1, SYNGAP1

WDR45

Alphabetisch geordnet

Gegenüber der Exomsequenzierung ermöglicht die Genomsequenzierung es, in nur einigen wenigen zusätzlichen Prozent der ungelösten Epilepsiefälle eine Diagnose zu stellen [34].

„Precision-medicine“-Ansätze bei Epilepsien

Neben diagnostischer Sicherheit sowie Aussagen zu Prognose und Wiederholungsrisiko steht bei genetisch bedingten Epilepsien immer mehr die Frage nach therapeutischen Konsequenzen im Raum.

Für einige der häufigen genetisch bedingten Epilepsien gibt es eindeutige Nachweise von Wirksamkeit, Wirkungslosigkeit oder gar Kontraindikation verschiedener antiepileptischer Therapien. Diese Evidenz führte zu klaren Behandlungsempfehlungen, welche Behandlung indiziert bzw. kontraindiziert ist, ganz gleich, ob es sich dabei um eine EE/DEE oder eine benigne familiäre Epilepsieerkrankung handelt (Tab. 5).
Tab. 5

Auswahl von Genen, für die individualisierte Therapiekonsequenzen bekannt bzw. für die Therapieansätze aufgrund von Behandlungserfolgen auf niedriger Evidenzbasis belegt sind

Gen

Phänotyp bzw. Spektrum

Pathomechanismus

Therapeutische Maßnahme

Therapeutische Konsequenz

Gene, für die individualisierte Therapiekonsequenzen bekannt sind

SLC2A1 (GLUT1)

EE/DEE/GGE

Gestörter Glucosetransport

Ketogene Diät

Minderung der Anfallsfrequenz und Bewegungsstörungen, ggf. Entwicklungsfortschritte [35]

SCN1A

EE/DEE/GEFS+

Loss of function

Meidung von Natriumkanalblockern

Natriumkanalblocker verschlechtern die Anfallssituation

Gabe von Fenfluramin

Fenfluramin senkt Anfallsfrequenz [36]

SCN2A

EE/DEE/benigne Neugeborenenepilepsie/nichtsyndromale geistige Behinderung

Gain of function bei Manifestation <3 Monate

Gabe von Natriumkanalblockern

Minderung der Anfallsfrequenz [37]

Loss of function bei Manifestation >3 Monate

Meidung von Natriumkanalblockern

Natriumkanalblocker haben keinen Nutzen oder verschlechtern gar die Anfallssituation [37]

SCN8A

EE/DEE/benigne Neugeborenenepilepsie

(Zumeist) gain of function

Gabe von Natriumkanalblockern, inbes. hochdosiert Oxcarbazepin bzw. Phenytoin

Minderung der Anfallsfrequenz [38]

TSC1, TSC2

Tuberöse Sklerose

Aktivierung des „mTOR pathway“

Gabe von mTOR-Inhibitoren, insbes. Everolimus

Minderung der Anfallsfrequenz [39]

KCNT1

EE/DEE/FE

Gain of function

Gabe des Kaliumkanalblockers Chinidin

Minderung der Anfallsfrequenz [40]

KCNQ2

EE/DEE

(Zumeist) loss of function

Gabe des Kaliumkanalaktivators Retigabin

Minderung der Anfallsfrequenz und ggf. Entwicklungsfortschritte [41]

Gene, für die Therapieansätze mit bislang noch sehr niedriger Evidenz bestehen

GRIN2A

EE/DEE/FE

Gain of function

Gabe des NMDA-Rezeptorblockers Memantin

Minderung der Anfallsfrequenz [42]

GRIN2D

EE/DEE

Gain of function

Gabe des NMDA-Rezeptorblockers Memantin, von Ketamin und Mg2+

Minderung der Anfallsfrequenz [43]

KCNT2

EE

Gain of function

Gabe des Kaliumkanalblockers Chinidin

Minderung der Anfallsfrequenz, Verbesserung der Vigilanz [44]

DEE „developmental and epileptic encephalopathies“, EE „epileptic encephalopathies“, FE fokale Epilepsien, GEFS+ „generalized epilepsy with febrile seizures plus“, mTOR „mechanistic target of rapamycin“, NMDA N‑Methyl-D-Aspartat

Für einige genetisch bedingte Epilepsien gibt es eine nachgewiesene Wirksamkeiten oder Kontraindikationen bestimmter antiepileptischer Therapien

Insgesamt lagen bei 1942 Patienten mit Entwicklungsstörung und Epilepsie 5,3 % aller De-novo-Varianten in Genen, für die evidenzbasierte personalisierte therapeutische Konsequenzen bekannt sind. Auf die weiter oben genannten 33 Gene bezogen, die signifikant mit Epilepsie assoziiert sind, ergibt dies sogar 27,8 % [5]. Die Überführung personalisierter Therapieansätze bei genetisch bedingten Epilepsien in die klinische Routine ist somit in greifbarer Nähe.

Fazit für die Praxis

  • Unter den Epilepsieerkrankungen haben insbesondere die entwicklungsbedingten und/oder epileptischen Enzephalopathien häufig monogene Ursachen.

  • Von allen genetischen und klinischen Untersuchungsmethoden erzielt die Hochdurchsatzsequenzierung (Panel- oder Exomsequenzierung) mit Abstand die höchste diagnostische Ausbeute.

  • Einige Ionenkanalerkrankungen lassen sich durch gezielte Modifikation des jeweiligen Ionenflusses individualisiert therapeutisch behandeln.

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

J.R. Lemke: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Auf verschiedenen nationalen und internationalen wissenschaftlichen Kongressen. – Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. Ä.: MVZ des Universitätsklinikums Leipzig. – B. Nichtfinanzielle Interessen: angestellter Humangenetiker, Institutsleiter des Instituts für Humangenetik, Universitätsklinikum Leipzig AöR | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Humangenetik, Mitglied und 2. Vorsitzender der Deutscher Gesellschaft für Epileptologie, Schweizerische Gesellschaft für Epileptologie, Mitglied und Vorstandsmitglied der AG Klinische Genetik in der Pädiatrie.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden vom Autor keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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Authors and Affiliations

  1. 1.Institut für HumangenetikUniversitätsklinikum LeipzigLeipzigDeutschland

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