Dalerba P, Sahoo D, Paik S, et al (2016) N Engl J Med 374:211–22 CDX2 as a prognostic biomarker in stage II and stage III colon cancer

Résumé

Introduction

L’identification de cancers colorectaux de stade II à haut risque est essentielle pour sélectionner les patients qui pourraient bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante après chirurgie. Dans ce cadre, les signatures d’expression multigéniques en rapport avec des cellules souches ou progénitrices sont prometteuses, mais difficiles à intégrer en pratique clinique.

Méthodes

Nous avons utilisé une nouvelle approche bioinformatique à la recherche de biomarqueurs de différenciation épithéliale issus d’études d’expression génique, et nous avons classé les gènes candidats selon leur capacité à intégrer des tests diagnostiques en pratique clinique. En utilisant des analyses de sous-groupes avec des cohortes indépendantes et rétrospectives de cancer du côlon de stades II et III, le gène candidat le mieux placé a été sélectionné et a fait l’objet d’une analyse concernant son association avec la survie sans récidive et le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante.

Résultats

Le facteur de transcription CDX2 a été classé en tête après les tests de criblage. Sur 2 115 échantillons tumoraux, un groupe de 87 tumeurs (4,1 %) se caractérisait par une perte d’expression de CDX2. Au sein du groupe de découverte, qui comportait 466 patients, le taux de survie sans récidive à cinq ans était plus bas chez les 32 patients (6,9 %) présentant des cancers coliques CDX2-négatifs, que chez les 434 patients (93,1 %), avec des cancers coliques CDX2-positifs (hasard ratio pour la récidive de maladie: 3,44; intervalle de confiance [IC] à 95 %: 1,60 à 7,38; p = 0,002). Dans le groupe de validation, qui comportait 314 patients, le taux de survie sans récidive à cinq ans était plus bas chez les 38 patients (12,1 %) présentant des cancers coliques CDX2-négatifs par immunohistochimie que chez les 276 patients (87,9 %), avec des cancers coliques CDX2-positifs (hasard ratio: 2,42; IC à 95 %: 1,36 à 4,29; p = 0,003). Dans les deux groupes, ces données étaient indépendantes de l’âge du patient, du sexe, du stade tumoral et du grade. Parmi les patients avec un cancer de stade II, la survie sans récidive à cinq ans était significativement différente à la fois dans le groupe de découverte (49 % chez les 15 patients avec tumeurs CDX2-négatives vs 87 % parmi les 191 patients avec des tumeurs CDX2-positives, p = 0,003) et dans le groupe de validation (51%parmi les 15 patients avec tumeurs CDX2-négatives par immunohistochimie vs 80 % parmi les 106 patients avec des tumeurs CDX2-positives, p = 0,004). Dans une analyse poolée regroupant les patients de toutes les cohortes, le taux de survie sans récidive à cinq ans était plus élevé parmi les 23 patients porteurs de cancer du côlon de stade II CDX2-négatifs traités par chimiothérapie adjuvante que chez les 25 non traités par chimiothérapie adjuvante (91 vs 56 %, p = 0,006).

Conclusion

La perte d’expression de CDX2 permet d’identifier un sous-groupe de patients porteurs de cancers colorectaux de stade II à haut risque qui pourraient bénéficier d’un traitement adjuvant.

Abstract

Background

The identification of high-risk stage II colon cancers is key to the selection of patients who require adjuvant treatment after surgery. Microarray-based multigene-expression signatures derived from stem cells and progenitor cells hold promise, but they are difficult to use in clinical practice.

Methods

We used a new bioinformatics approach to search for biomarkers of colon epithelial differentiation across gene-expression arrays and then ranked candidate genes according to the availability of clinical-grade diagnostic assays. With the use of subgroup analysis involving independent and retrospective cohorts of patients with stage II or stage III colon cancer, the top ranking candidate gene was tested for its association with disease-free survival and benefit from adjuvant chemotherapy.

Results

The transcription factor CDX2 ranked first in our screening test. A group of 87 of 2,115 tumor samples (4.1%) lacked CDX2 expression. In the discovery data set, which included 466 patients, the rate of 5-year disease-free survival was lower among the 32 patients (6.9%) with CDX2-negative colon cancers than among the 434 (93.1%) with CDX2-positive colon cancers (hazard ratio for disease recurrence, 3.44; 95% confidence interval [CI], 1.60–7.38; P = 0.002). In the validation data set, which included 314 patients, the rate of 5-year disease-free survival was lower among the 38 patients (12.1%) with CDX2 protein–negative colon cancers than among the 276 (87.9%) with CDX2 protein–positive colon cancers (hazard ratio, 2.42; 95% CI, 1.36–4.29; P = 0.003). In both these groups, these findings were independent of the patient’s age, sex, and tumor stage and grade. Among patients with stage II cancer, the difference in 5-year disease-free survival was significant both in the discovery data set (49% among 15 patients with CDX2-negative tumors versus 87% among 191 patients with CDX2-positive tumors, P = 0.003) and in the validation data set (51% among 15 patients with CDX2-negative tumors versus 80% among 106 patients with CDX2-positive tumors, P = 0.004). In a pooled database of all patient cohorts, the rate of 5-year disease-free survival was higher among 23 patients with stage II CDX2-negative tumors who were treated with adjuvant chemotherapy than among 25 who were not treated with adjuvant chemotherapy (91 versus 56%, P = 0.006).

Conclusions

Lack of CDX2 expression identified a subgroup of patients with high-risk stage II colon cancer who appeared to benefit from adjuvant chemotherapy.