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Neue Konzepte der Zulassung von Onkologika jenseits randomisierter klinischer Studien

  • Sebastian Michels
  • Jürgen Wolf
  • Michael HallekEmail author
Leitthema

Zusammenfassung

Hintergrund

In den letzten Jahren wurden in der Onkologie zahlreiche biomarkerstratifizierte zielgerichtete und immuntherapeutische Therapieverfahren eingeführt. Diese sind in Subpopulationen häufig wirksamer als herkömmlichen Standardtherapien. Der Wirksamkeitsnachweis in Phase-III-Studien ist aufgrund der Seltenheit mancher Subgruppen allerdings häufig nicht möglich und das „proof-of-principle“ verschiebt sich zunehmend in frühe Studienphasen. Die Zulassungsbehörden in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union haben diese Problematik erkannt und neue Instrumente entwickelt, um Zulassungen zu beschleunigen und zu vereinfachen. Diese Entwicklung wird von innovativen Studienkonzepten flankiert, die schon in frühen Studien zulassungsrelevante Ergebnisse liefern können.

Ziel

Innovative Studiendesigns und Zulassungsverfahren in der Onkologie werden zusammengefasst und diskutiert.

Material und Methoden

Die Autoren durchsuchten systematisch die medizinische Literaturdatenbank PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) nach Arbeiten zu den Themen „Zulassungsverfahren“ und „Studiendesigns“ in der Onkologie und die Internetseiten der European Medicines Agency (EMA), der US Food and Drug Administration (FDA) und des Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM).

Ergebnisse und Diskussion

Immer mehr Onkologika werden im Rahmen von beschleunigten Verfahren zugelassen. FDA-Programme wie Breakthrough Designation und das Accelerated-Approval-Verfahren sind besonders erfolgreich. Studien konnten zeigen, dass die Zeit bis zum ersten Einsatz im Patienten deutlich verkürzt ist. Auf der Basis von neuen Designs wie z. B. Basket-Studien sind in den USA erstmals histologieunabhängig personalisierte Therapien für Patientensubgruppen zugelassen worden. Trotz dieser Erfolge gibt es auch Kritik an den zum Teil präliminären Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten, die zur Zulassung unter Auflagen führen.

Schlüsselwörter

Beschleunigte Zulassungsverfahren US Food and Drug Administration European Medicines Agency Breakthrough Designation Molekular startifizierte Therapie 

New concepts for approval of drugs in oncology beyond randomized clinical studies

Abstract

Background

In recent years a large number of biomarker-stratified targeted and immunological treatment procedures were introduced in oncology. Higher efficacy has been shown in subgroups of patients with these drugs compared to the standard of care; however, due to the low numbers of patients within some subgroups confirmatory phase III trials are sometimes not feasible and the proof-of-principle is increasingly shifted towards early study phases. The approval authorities in the USA and the European Union have recognized these difficulties and established new instruments to accelerate and simplify drug approval. This development is accompanied by innovative trial designs that can provide relevant data for drug approval in early study phases.

Objective

Summary and discussion of innovative trial designs and approval procedures in oncology.

Material and methods

A systematic search was carried out in the medical literature database PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) for articles on “approval procedures” and “trial designs” in oncology as well as the websites of the European Medicines Agency (EMA), the US Food and Drug Administration (FDA) and the Federal Institute for Drugs and Medical Devices (Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM).

Results and discussion

A growing number of drugs are being approved within accelerated approval procedures in oncology. The FDA programs, such as the “breakthrough designation” and the “accelerated approval” procedures have been especially successful. Systematic analyses revealed that the time to the first use in patients was significantly shortened. Based on new designs, such as basket trials, approvals were granted in the USA for histology-independent personalized treatment for patient subgroups. Despite these achievements, criticism has arisen concerning the sometimes preliminary nature of data on safety and efficacy on which accelerated approval is based.

Keywords

Accelerated approval US Food and Drug Administration European Medicines Agency Breakthrough designation Molecularly-stratified treatment 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Michels erhält finanzielle Unterstützung für Forschungsvorhaben von Pfizer und Novartis sowie Beraterhonorare von Pfizer, Novartis, Roche und Boehringer Ingelheim. J. Wolf erhält finanzielle Unterstützung für Forschungsvorhaben von Pfizer, Novartis, Bristol-Myers Squibb, Janssen und Co. und Merck-Sharp & Dohme sowie Beraterhonorare von Pfizer, Novartis, Roche, Boehringer Ingelheim, Abbvie, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Chugai, Ignyta, Lilly, Merck-Sharp & Dohme und Roche. M. Hallek erhält Forschungsunterstützung von Roche, Gilead, Mundipharma, Janssen, Celgene, Pharmacyclics, Abbvie. Er erhielt Honorare von Roche, Gilead, Mundipharma, Janssen, Celgene, Pharmacyclics, Abbvie.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Literatur

  1. 1.
    Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L et al (2018a) A 25-year experience of US food and drug administration accelerated approval of malignant hematology and oncology drugs and biologics: a review. Jama Oncol 4(6):849–856CrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Beaver JA, Kluetz PF, Pazdur R (2018b) Metastasis-free survival—a new end point in prostate cancer trials. N Engl J Med 378:2458–2460CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    BfArM (2017) Leitfaden zur Anzeige eines Arzneimittel-Härtefallprogramms nach Arzneimittel-Härtefall-Verordnung (AMHV). https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Zulassung/klin-pr/compUse/BfArM-LeitfadenZuArzneimittel-Haertefallprogrammen.pdf?__blob=publicationFile&v=8. Zugegriffen: 19. März 2019Google Scholar
  4. 4.
    Blumenthal GM, Pazdur R (2019) Approvals in 2018: a histology-agnostic new molecular entity, novel end points and real-time review. Nat Rev Clin Oncol 16(3):139–141.  https://doi.org/10.1038/s41571-019-0170-z CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Cecchini M, Rubin EH, Blumenthal GM et al (2019) Challenges with novel clinical trial designs: master protocols. Clin Cancer Res.  https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-3544 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP), Network Genomic Medicine (NGM) (2013) A genomics-based classification of human lung tumors. Sci Transl Med 5(209):209ra153Google Scholar
  7. 7.
    Downing NS, Zhang AD, Ross JS (2017) Regulatory review of new therapeutic agents—FDA versus EMA, 2011–2015. N Engl J Med 376(14):1386–1387CrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Drilon A, Laetsch TW, Kummar S et al (2018) Efficacy of Larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 378(8):731–739CrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
  10. 10.
    FDA (2018a) Clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologics. https://www.fda.gov/downloads/drugsGuidanceCompliance RegulatoyInformation/Guidance/UCM071590.pdf. Zugegriffen: 20. März 2019Google Scholar
  11. 11.
    FDA (2018b) Accelerated approval letter. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2018/210861Orig1s000ltr.pdf. Zugegriffen: 19. März 2019Google Scholar
  12. 12.
    FDA (2018c) Expansion cohorts: use in first-in-human clinical trials to expedite development of oncology drugs and biologics. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM616325.pdf. Zugegriffen: 20. März 2019Google Scholar
  13. 13.
    FDA (2018d) Master protocols: efficient clinical trial design strategies to expedite development of oncology drugs and biologics. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM621817.pdf. Zugegriffen: 20. März 2019Google Scholar
  14. 14.
    Haslam A, Hey SP, Gill J, Prasad V (2019) A systematic review of trial-level meta-analyses measuring the strength of association between surrogate end-points and overall survival in oncology. Eur J Cancer 106:196–211CrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Heydt C, Kostenko A, Merkelbach-Bruse S (2017) ALK evaluation in the world of multiplex testing: Network Genomic Medicine (NGM): the Cologne model for implementing personalised oncology. Ann Oncol 27(Suppl 3):iii25–iii34Google Scholar
  16. 16.
    Hwang TJ, Darrow JJ, Kesselheim AS (2017) The FDA’s expedited programs and clinical development times for novel therapeutics, 2012–2016. JAMA 318(21):2137–2138CrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Kim C, Prasad V (2015) Cancer drugs approved on the basis of a surrogate end point and subsequent overall survival: an analysis of 5 years of US food and drug administration approvals. JAMA Intern Med 175(12):1992–1994CrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Kris MG, Johnson BE, Berry LD et al (2014) Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 311(19):1998–2006CrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Kron A, Alidousty C, Scheffler M et al (2018) Impact of TP53 mutation status on systemic treatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 29(10):2068–2075CrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Michels S, Wolf J (2016) Stratified treatment in lung cancer. Oncol Res Treat 39(12):760–766CrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Mostaghim SR, Gagne JJ, Kesselheim AS (2017) Safety related label changes for new drugs after approval in the US through expedited regulatory pathways: retrospective cohort study. BMJ 358:j3837.  https://doi.org/10.1136/bmj.j3837 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  22. 22.
    Mullard A (2015) NCI-MATCH trial pushes cancer umbrella trial paradigm. Nat Rev Drug Discov 14(8):513–515.  https://doi.org/10.1038/nrd4694 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  23. 23.
    Naci H, Smalley KR, Kesselheim AS (2017) Characteristics of preapproval and postapproval studies for drugs granted accelerated approval by the US food and drug administration. JAMA 318(7):626–636CrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Pease AM, Krumholz HM, Downing NS et al (2017) Postapproval studies of drugs initially approved by the FDA on the basis of limited evidence: systematic review. BMJ 357:j1680CrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Prasad V, Kim C, Burotto M, Vandross A (2015) The strength of association between surrogate end points and survival in oncology: a systematic review of trial-level Meta-analyses. JAMA Intern Med 175(8):1389–1398CrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    RKI (2019) Krebsdaten – Lungenkrebs. https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Lungenkrebs/lungenkrebs_node.html. Zugegriffen: 20. März 2019Google Scholar
  27. 27.
    Savović J, Jones HE, Altman DG et al (2012) Influence of reported study design characteristics on intervention effect estimates from randomized, controlled trials. Ann Intern Med 157(6):429–438CrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Scavone C, di Mauro G, Mascolo A et al (2019) The new paradigms in clinical research: from early access programs to the novel therapeutic approaches for unmet medical needs. Front Pharmacol 10:111.  https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00111 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  29. 29.
    Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al (2002) Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346(2):92–98CrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al (2013) Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 368(25):2385–2394CrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Shaw AT, Ou SH, Bang YJ et al (2014) Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 371(21):1963–1971CrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Shepshelovich D, Tibau A, Goldvaser H et al (2018) Postmarketing modifications of drug labels for cancer drugs approved by the US food and drug administration between 2006 and 2016 with and without supporting randomized controlled trials. J Clin Oncol 36(18):1798–1804CrossRefGoogle Scholar
  33. 33.
    Wallach JD, Ciani O, Pease AM et al (2018) Comparison of treatment effect sizes from pivotal and postapproval trials of novel therapeutics approved by the FDA based on surrogate markers of disease: a meta-epidemiological study. Bmc Med 16(1):45.  https://doi.org/10.1186/s12916-018-1023-9 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  34. 34.
    Wong KM, Capasso A, Eckhardt SG (2016) The changing landscape of phase I trials in oncology. Nat Rev Clin Oncol 13(2):106–117CrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  • Sebastian Michels
    • 1
    • 2
  • Jürgen Wolf
    • 1
    • 2
  • Michael Hallek
    • 1
    Email author
  1. 1.Klinik I für Innere Medizin, Centrum für Integrierte Onkologie Aachen Bonn Köln Düsseldorf, Köln und Exzellenzcluster Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD)Universität zu KölnKölnDeutschland
  2. 2.Lung Cancer Group Cologne, nationales Netzwerk Genomische Medizin (nNGM)Universität zu KölnKölnDeutschland

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