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Ätiologie und Pathogenese der Migräne

Etiology and Pathogenesis of Migraine

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Zusammenfassung

Migräne ist eine weltweit sehr häufige Erkrankung, die zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität Betroffener führen kann. Bereits zu Beginn der Migräneattacke konnte eine Aktivierung des Hypothalamus gezeigt werden. Ein wesentlicher Aspekt ist dann die nachfolgende Aktivierung des trigeminovaskulären Systems. Hier spielt das Neuropeptid Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) eine tragende Rolle. Durch die Aktivierung nozizeptiver Fasern kommt es zur Reizweiterleitung nach zentral in den Hirnstamm und über periphere und zentrale Sensibilisierung zu den typischen migräneartigen Kopfschmerzen. Durch besseres Verständnis der Pathophysiologie der Migräne ist es zuletzt gelungen, eine medikamentöse Prophylaxe zu entwickeln, die spezifisch in die komplexe Abfolge der Migränekaskade eingreift, indem das CGRP bzw. sein Rezeptor durch spezifische monoklonale Antikörper blockiert werden.

Abstract

Migraine is a very common headache disorder which can cause not only a tremendous loss in quality of life but also incapacity to work. We already know that the hypothalamus is involved by activation at a very early stage—if not at the very beginning. Another crucial aspect of a migraine attack is the activation of the trigeminovascular system. In this process, calcitonin gene-related petide (CGRP) plays a key role by activating nociceptive fibers. The activation of nociceptive fibers leads to transmission of the stimuli to the brainstem and, by peripheral and central sensitization, to the typical migraine-type headache. During the last few years, understanding of the pathophysiology of migraine has improved and has led to the development of migraine-specific drugs that specifically intervene in the complex sequence of the migraine cascade by blocking CGRP or its receptor with specific monoclonal antibodies.

Einleitung

Migräne ist eine weltweit sehr häufige Erkrankung, etwa 15 % der Bevölkerung sind davon betroffen. Lange Zeit wurde die Beeinträchtigung der Patienten mit Migräneleiden unterschätzt. In den Erhebungen der Global-Burden-of-Disease-Studie zeigte sich die enorme Prävalenz der Kopfschmerzerkrankungen im Allgemeinen und die außerordentliche Belastung durch Migräne im Besonderen. So war Migräne im GBD-Bericht 2016 nicht nur die sechsthäufigste Erkrankung überhaupt, sondern weltweit sogar auf Platz 2, wenn man speziell die gesundheitlichen Einschränkungen durch die Migräne (sog. YLD, „global years of life lived with disability“) betrachtet.

Migräne zählt so wie Spannungskopfschmerzen und die Gruppe der trigemino-autonomen Kopfschmerzen zu den primären Kopfschmerzerkrankungen und wird grundsätzlich in eine Migräne ohne Aura und eine Migräne mit Aura unterteilt. Die Internationale Kopfschmerzgesellschaft definiert Migräne in der neuen 3. Auflage der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankung (ICHD-3) als wiederkehrende Kopfschmerzerkrankung, die sich in Attacken von 4 bis 72 h Dauer manifestiert mit typischen Kopfschmerzcharakteristika: einseitige Lokalisation, pulsierender Charakter, mäßige bis starke Intensität, Verstärkung durch körperliche Routineaktivitäten und das begleitende Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und/oder Licht- und Lärmüberempfindlichkeit.

Als Aura definiert werden wiederkehrende, für Minuten anhaltende Attacken mit einseitigen, komplett reversiblen visuellen, sensorischen oder sonstigen Symptomen des Zentralnervensystems, die sich allmählich entwickeln und denen in der Regel Kopfschmerzen und damit verbundene Migränesymptome folgen.

Während man annimmt, dass Migräne auf Basis einer polygenetischen Disposition auftritt, stellt die sog. hemiplegische Migräne eine seltene Sonderform dar. Hierbei handelt es sich um eine monogenetische Migräneerkrankung mit dominantem Erbgang, welche mit einer ausgeprägten motorischen Aurasymptomatik in Form von Lähmungen assoziiert ist. Eine hemiplegische Migräne ist häufiger familiär bedingt, sporadische Formen treten allerdings ebenfalls auf. Bislang konnten drei Genloci (CACNA1A, ATP1A2, SCN1A) identifiziert werden.

Phasen einer Migräneattacke

Eine Migräneattacke kann grundsätzlich in verschiedene Phasen unterteilt werden, wobei nicht jeder Patient alle Phasen bemerkt oder durchläuft. Prodromi können Stunden bis Tage vor der eigentlichen Kopfschmerzphase auftreten und variieren stark. So sind Nackenschmerzen, Gähnen, unspezifische Magen-Darm-Beschwerden, Polyurie, Gereiztheit, Fatigue, Heißhungerattacken oder Konzentrationsschwierigkeiten vielen Patienten nicht unbekannt, wenn gezielt danach gefragt wird. Bei etwa jedem dritten Patienten kommt es unmittelbar vor bzw. zu Beginn der Kopfschmerzen zudem zu einer Aurasymptomatik. Die Kopfschmerzphase selbst ist dann oft nochmal gefolgt von einer Postdromalphase. Klare Übergänge der einzelnen Phasen fehlen meist – im Gegenteil, oft sind Symptome überlappend vorhanden. Die Einteilung in verschiedene Phasen ist auch weniger von klinischer Bedeutung als vielmehr eine Möglichkeit, die pathophysiologischen Abläufe einer Migräneattacke nachzuvollziehen.

Die Prodromalphase

Bereits Stunden vor Kopfschmerzbeginn konnten Veränderungen der Aktivität und Konnektivität des Hypothalamus mittels funktioneller Bildgebung (PET, fMRI) gezeigt werden. So konnte ebendort eine erhöhte Aktivität bei nitroglycerininduzierten Migräneattacken im PET nachgewiesen werden. Auch Symptome wie Gereiztheit, Heißhunger oder Polyurie können sowohl funktionell-neuroanatomisch als auch mit bildgebendem Korrelat nachvollzogen werden. Im fMRI gelang die Aufzeichnung von zunehmender Aktivität im Hypothalamus innerhalb von 24 h vor der Kopfschmerzphase. In einer weiteren fMRI-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit chronischer Migräne eine schmerzhafte Stimulation des N. trigeminus mittels Ammoniak eine stärkere Aktivierung des Hypothalamus bewirkte als in einer gesunden Kontrollgruppe.

“In der Frühphase einer Migräneattacke spielt der Hypothalamus eine wesentliche Rolle”

Insgesamt wird aktuell dem Hypothalamus eine wesentliche Rolle, wenn nicht sogar die ursächliche Rolle, in der Entstehung der Migräneattacke zugesprochen.

Ein oft bereits sehr früh auftretendes Symptom, dass häufig falsch interpretiert wird, sind Nackenschmerzen, die vor den eigentlichen Migränekopfschmerzen auftreten. Während oft nach Pathologien der Halswirbelsäule oder des Bewegungsapparats gesucht wird, ist eine tatsächliche strukturelle Pathologie die Ausnahme. Wodurch die Nackenschmerzen tatsächlich entstehen, ist nicht abschließend geklärt, möglicherweise handelt es sich hierbei um eine Form des übertragenen Schmerzes.

Die Auraphase

Eine Aura berichten etwa ein Drittel der Patienten mit Migräne. Sie ist jedoch nicht nur eine für den Patienten beeinträchtigende Symptomatik, es findet sich auch eine Assoziation mit einem persistierenden Foramen ovale, ischämischen Schlaganfällen oder psychiatrischen Erkrankungen. Die Aura selbst ist definiert als visuelles, somatosensorisches oder motorisches Symptom, welches der eigentlichen Kopfschmerzphase vorausgeht, in der Regel nicht länger als 60 min andauert und vollständig reversibel ist. Pathophysiologisches Korrelat dieser Symptome ist eine sog. „cortical spreading depression“ (CSD). Dabei führt eine sich langsam (wenige Millimeter pro Sekunde) über den Kortex ausbreitende neuronale und gliale Depolarisation zur Verminderung neuronaler Aktivität und zu entsprechenden Symptomen der betroffenen Hirnregion. Das Auftreten im Okzipitallappen ruft also eine visuelle Aura mit Fortifikationen, Blitzlichtern oder Skotomen hervor, eine Ausbreitung in der Postzentralregion etwa führt zu sensiblen Symptomen. Wodurch genau die CSD getriggert wird oder ob gar die CSD Initiator der Migräneattacke ist, wurde lange diskutiert und ist bislang nicht abschließend beantwortet. Klar scheint jedenfalls, dass genetische Faktoren eine individuell erhöhte Suszeptibilität für eine CSD bedingen, indem sie die Schwelle der Exzitabilität verändern und eine CSD erleichtern. Dies konnte in den seltenen monogenetischen Formen der familiären hemiplegischen Migräne im Tierversuch gezeigt werden.

Die Kopfschmerzphase und das trigeminovaskuläre System

Das Gehirn selbst ist nicht sensibel innerviert und somit auch nicht schmerzempfindlich. Die Meningen sind aber dicht innerviert von afferenten Fasern des N. trigeminus (bzw. infratentoriell der Nn. cervicales I und II). Man geht davon aus, dass der Migränekopfschmerz durch Aktivierung dieser nozizeptiven trigeminalen Afferenzen entsteht. Die (retrograde) Ausschüttung von Neuropeptiden und vasoaktiven Substanzen wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Stickstoffmonoxid (NO), Substanz P (SP) und vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP) aus den Axonendigungen von Aδ- und C‑Fasern führt zu einer perivaskulären „neurogenen“ Entzündung der meningealen Blutgefäße. Bei den Aδ- (dünn myelinisiert) und C‑Fasern (nicht myelinisiert) handelt es sich um pseudounipolare Neurone, deren Zellkörper im Ganglion trigeminale liegen. Die Axone laufen von dort sowohl in die Peripherie zu Meningen und Blutgefäßen als auch nach zentral in die Nuclei des N. trigeminus. Wesentliche Komponenten der neurogenen Inflammation sind eine Vasodilatation und Plasmaextravasation, was wiederum zur Sensibilisierung dieser nozizeptiven Afferenzen führt.

“Auch außerhalb einer Migräneattacke ist das CGRP erhöht”

Eine Schlüsselrolle dabei spielt CGRP. Wenngleich auch andere Mechanismen und Neuropeptide an diesem Vorgang beteiligt sind, soll sich im Folgenden aufgrund der klinischen Relevanz auf CGRP beschränkt werden. So konnte bereits früh gezeigt werden, dass CGRP im Jugularvenenblut während Migräneattacken im Vergleich zu interiktal erhöht ist.

Auch außerhalb einer Migräneattacke findet sich ein erhöhter CGRP-Serumspiegel bei Patienten mit Migräne verglichen mit einer gesunden Population. Schließlich lässt sich durch die Infusion von CGRP bei Migränepatienten auch eine Attacke provozieren.

Es sind zwei Isoformen des CGRP bekannt. Das CGRP‑β wird hauptsächlich im enterischen Nervensystem exprimiert, während das CGRP‑α die überwiegende Form im peripheren als auch im zentralen Nervensystem darstellt. Bei genauer Betrachtung der Rolle des trigeminovaskulären Systems ist eine klare Distribution von CGRP in den somatosensiblen Fasern der Meningen erkennbar. Die CGRP-Expression findet in den nicht myelinisierten C‑Fasern statt, während CGRP-Rezeptoren u. a. an den Aδ-Fasern zu finden sind. Die Aktivierung der Aδ-Fasern verursacht eine Ausbreitung der Erregung entlang der Axone vom Ganglion trigeminale zum Nucleus spinalis n. trigemini (Projektion der protopathischen Sensibilität). Nach Verschaltung auf das 2. Neuron verläuft die Aktivierung zum Thalamus.

Das am meisten beeinträchtigende Symptom, der Migränekopfschmerz, ist dann als Folge der bereits abgelaufenen Prozesse (verstärkte Aktivierung des Hypothalamus → bei manchen Patienten CSD → Sensibilisierung und Aktivierung des trigeminovaskulären Systems mit Ausschüttung von CGRP) und durch Aktivierung und Sensibilisierung sowohl peripherer als auch zentraler trigeminovaskulärer Neurone zu erklären. Der halbseitig pulsierende Kopfschmerzcharakter kann zum Teil als Ausdruck der unilateralen peripheren Sensibilisierung erklärt werden. Der Zusammenschluss von afferenten Fasern des trigeminovaskulären Systems mit Afferenzen von extrakraniell stellt auch eine plausible Erklärung für Schmerzen im Hinterkopfbereich bzw. im Nacken dar – als ein übertragener Schmerz ähnlich den Head-Zonen.

Migränetherapie

Grundsätzlich wird bei der Therapie von Migräne unterschieden in Akuttherapie und Intervallprophylaxe. Bei akuten Migräneattacken wird die möglichst frühzeitige Einnahme von NSAR empfohlen, sowie bei unzureichender Wirksamkeit ggf. die Anwendung von Triptanen. Aufgrund der häufig begleitenden Übelkeit stehen letztere auch in verschiedenen Applikationsformen zur Verfügung (Schmelztablette, Nasenspray, subkutane Injektion). Nachdem Triptane aufgrund ihrer über 5‑HT1B-Rezeptoren vermittelten vasokonstriktiven Wirkung für manche Patientengruppen kontraindiziert sind, wurde in den USA im November 2019 mit dem 5‑HT1F-Agonisten Lasmiditan der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse (Ditane) zugelassen. Ein Vertreter einer weiteren neuen Substanzklasse (Gepante) stellt das im Dezember 2019 in den USA durch die FDA zugelassene Ubrogepant dar. Hierbei handelt es sich um einen CGRP-Antagonisten. Beide Substanzen sind aktuell in Europa noch nicht zugelassen.

In der Migräneprophylaxe essenziell ist die Beratung des Patienten hinsichtlich nicht medikamentöser Maßnahmen – so wird regelmäßiger Ausdauersport und Anwendung von Entspannungsverfahren (z. B. progressive Muskelrelaxation nach Jacobson) empfohlen. Des Weiteren ist besonders auf die Beratung und Information hinsichtlich eines zu häufigen Schmerzmittelgebrauchs Wert zu legen, um einem Medikamentenübergebrauchskopfschmerz vorzubeugen. Eine medikamentöse Prophylaxe wird bei häufigen Migräneattacken (≥3/Monat), schwer behandelbaren Attacken oder prolongierter Aurasymptomatik empfohlen. Hierfür sind die β‑Blocker Metoprolol und Propanolol, der Kalziumantagonist Flunarizin, das Antikonvulsivum Topiramat sowie das Antidepressivum Amitriptylin Mittel der ersten Wahl. Allesamt sind jedoch unspezifisch wirksam und gehen mit teilweise ausgeprägten unerwünschten Nebenwirkungen einher, die in vielen Fällen zum frühzeitigen Therapieabbruch führen.

Seit 2018 stehen nun mit den monoklonalen CGRP-Antikörpern erstmals selektive Medikamente zur Migräneprophylaxe bei mindestens vier Migränetagen pro Monat zur Verfügung, die spezifisch CGRP bzw. dessen Rezeptor blockieren und dadurch eine deutliche Reduktion der Migräneattacken bewirken. Im Unterschied zu den konventionellen Prophylaktika zeigen die CGRP- (Galcanezumab, Fremanezumab) bzw. CGRP-Rezeptor-Antikörper (Erenumab) bislang eine sehr gute Verträglichkeit. Unklar ist bislang der genaue Wirkort dieser Antikörper. Es besteht zwar Einigkeit, dass diese aufgrund ihrer Molekülgröße die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, der genaue Wirkort entlang des trigeminovaskulären Systems bleibt aber aktuell noch unklar, diskutiert wird eine Wirkung am Ganglion Trigeminale.

“Erstmals stehen spezifische Medikamente zur Migräneprophylaxe zur Verfügung”

Die Erfolge in der Entwicklung neuer, spezifisch wirksamer und gut verträglicher Migränemedikamente zeigen jedenfalls, wie sich das bessere Verständnis der Pathophysiologie in der Behandlung einer Erkrankung auswirken kann.

Fallbeispiel

Eine 25-jährige Sekretärin stellt sich nach bislang zwei frustranen medikamentösen Therapieversuchen mit Topiramat und Flunarizin vor. Berichtet werden aktuell 4–5 Kopfschmerzattacken pro Monat, die in der Pubertät begonnen haben, mit einseitigen, pulsierenden Schmerzen im Stirn- und Schläfenbereich, einhergehend mit Übelkeit und regelmäßigem Erbrechen. Die Schmerzattacken kündigen sich bereits Stunden vorher durch vermehrtes Gähnen und Heißhunger auf Schokolade an. Unmittelbar vor den Kopfschmerzen kommt es zudem manchmal zu Blitzen oder zackenartigen Formationen im Gesichtsfeld. Auf Nachfrage wird von einer ausgeprägten Photo- und Phonophobie berichtet. Zur Akuttherapie nimmt sie möglichst frühzeitig Ibuprofen oder Eletriptan ein, meist würde sie jedoch die Tabletten kurz nach Einnahme wieder erbrechen. Wirklich besser wird es erst, wenn sie sich zu Hause hinlegen und schlafen kann. Sie betreibt regelmäßig Ausdauersport und geht regelmäßig zum Yoga.

Nach Anamnese und unauffälliger neurologischer Untersuchung kann die Diagnose einer Migräne mit visueller Aura gestellt werden. Hinsichtlich der Akuttherapie wurde die Hinzunahme von Metoclopramid empfohlen, ggf. auch die Umstellung auf z. B. Metamizol supp. statt Ibuprofen und bei unzureichender Wirksamkeit Sumatriptan s.c., um eine ausreichende Resorption sicher zu stellen.

Aufgrund der Attackenhäufigkeit wurde ein erneuter Prophylaxeversuch indiziert. β‑Blocker sind aufgrund eines tendenziell niedrigen Blutdrucks mit präsynkopalen Zuständen nicht möglich. Aufgrund der Attackenhäufigkeit, zweier frustraner Vortherapien und den zu erwartenden Nebenwirkungen der β‑Blocker-Therapie wurde für einen Therapieversuch mit einem monoklonalen Antikörper gegen CGRP entschieden. Nach zwei Injektionen war die Kopfschmerzfrequenz auf eine Attacke pro Monat reduziert, sodass eine Verlängerung der Therapie auf 12 Monate vereinbart wird. Über die Notwendigkeit einer suffizienten Kontrazeption und Nebenwirkungen wie Obstipation, Nasopharyingitis sowie Schmerzen an der Einstichstelle wurde die Patientin aufgeklärt.

Fazit für die Praxis

  • Eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der Migräneattacke kommt dem Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) im Rahmen der Aktivierung des trigeminovaskulären Systems zu.

  • Das genauere Verständnis der Migränepathophysiologie ermöglichte die Entwicklung spezifisch wirksamer Migränemedikamente mit günstigem Nebenwirkungsprofil.

  • Aktuell stehen drei monoklonale Antikörper gegen CGRP (Fremanezumab, Galcanezumab) bzw. dessen Rezeptor (Erenumab) in der Migräneprophylaxe zur Verfügung. Ein CGRP-Antagonist (Ubrogepant) und ein 5‑HT1F-Agonist (Lasmiditan) wurden kürzlich in den USA zur Akutbehandlung zugelassen.

  • Bei Versagen oder Kontraindikation konventioneller Prophylaktika sollte bei ≥4 Attacken/Monat ein monoklonaler Antikörper zur Anwendung kommen.

  • Basis der Migräneprophylaxe bleibt nach wie vor die nicht-medikamentöse Prophylaxe.

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Correspondence to Dr. Bernhard Ganser or PD Dr. Stefan Leis MME.

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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.

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Ganser, B., Leis, S. Ätiologie und Pathogenese der Migräne. psychopraxis. neuropraxis (2020). https://doi.org/10.1007/s00739-020-00623-x

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Schlüsselwörter

  • Kopfschmerz
  • Trigeminovaskuläres System
  • Calcitonin Gene-Related Peptide
  • Prophylaxe
  • Monoklonale Antikörper

Keywords

  • Headache
  • Trigeminovascular system
  • Calcitonin gene-related peptide
  • Prophylactic treatment
  • Monoclonal antibodies