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Annals of Hematology

, Volume 98, Issue 4, pp 897–907 | Cite as

Six versus eight doses of rituximab in patients with aggressive B cell lymphoma receiving six cycles of CHOP: results from the “Positron Emission Tomography-Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas” (PETAL) trial

  • Andreas Hüttmann
  • Jan Rekowski
  • Stefan P. Müller
  • Bernd Hertenstein
  • Christiane Franzius
  • Rolf Mesters
  • Matthias Weckesser
  • Frank Kroschinsky
  • Jörg Kotzerke
  • Arnold Ganser
  • Frank M. Bengel
  • Paul La Rosée
  • Martin Freesmeyer
  • Heinz-Gert Höffkes
  • Andreas Hertel
  • Dirk Behringer
  • Gabriele Prange-Krex
  • Martin Griesshammer
  • Jens Holzinger
  • Stefan Wilop
  • Thomas Krohn
  • Aruna Raghavachar
  • Georg Maschmeyer
  • Ingo Brink
  • Roland Schroers
  • Tobias Gaska
  • Helga Bernhard
  • Aristoteles Giagounidis
  • Jochen Schütte
  • Ariane Dienst
  • Hubertus Hautzel
  • Ralph Naumann
  • Alfred Klein
  • Dennis Hahn
  • Gabriele Pöpperl
  • Matthias Grube
  • Jörg Marienhagen
  • Andreas Schwarzer
  • Lars Kurch
  • Thomas Höhler
  • Heike Steiniger
  • Holger Nückel
  • Thomas Südhoff
  • Wolfgang Römer
  • Marcus Brinkmann
  • Claudia Ose
  • Ferras Alashkar
  • Christine Schmitz
  • Jan Dürig
  • Dieter Hoelzer
  • Karl-Heinz Jöckel
  • Wolfram Klapper
  • Ulrich DührsenEmail author
Original Article

Abstract

Standard first-line treatment of aggressive B cell lymphoma comprises six or eight cycles of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) plus eight doses of rituximab (R). Whether adding two doses of rituximab to six cycles of R-CHOP is of therapeutic benefit has not been systematically investigated. The Positron Emission Tomography-Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas (PETAL) trial investigated the ability of [18F]-fluorodesoxyglucose PET scanning to guide treatment in aggressive non-Hodgkin lymphomas. Patients with B cell lymphomas and a negative interim scan received six cycles of R-CHOP with or without two extra doses of rituximab. For reasons related to trial design, only about a third underwent randomization between the two options. Combining randomized and non-randomized patients enabled subgroup analyses for diffuse large B cell lymphoma (DLBCL; n = 544), primary mediastinal B cell lymphoma (PMBCL; n = 37), and follicular lymphoma (FL) grade 3 (n = 35). With a median follow-up of 52 months, increasing the number of rituximab administrations failed to improve outcome. A non-significant trend for improved event-free survival was seen in DLBCL high-risk patients, as defined by the International Prognostic Index, while inferior survival was observed in female patients below the age of 60 years. Long-term outcome in PMBCL was excellent. Differences between FL grade 3a and FL grade 3b were not apparent. The results were confirmed in a Cox proportional hazard regression model and a propensity score matching analysis. In conclusion, adding two doses of rituximab to six cycles of R-CHOP did not improve outcome in patients with aggressive B cell lymphomas and a fast metabolic treatment response.

Keywords

Diffuse large B cell lymphoma Primary mediastinal B cell lymphoma Follicular lymphoma Rituximab R-CHOP Survival 

Notes

Acknowledgements

We thank the patients, investigators, and PET centers from all parts of Germany for their participation.

Funding information

This work was funded by Deutsche Krebshilfe (grant nos. 107592 and 110515 to Ulrich Dührsen), Amgen Germany, and Roche Pharma (institutional research funding to the University Hospital Essen).

Compliance with ethical standards

Conflict of interest

Andreas Hüttmann: honoraria from Bristol-Myers Squibb, Takeda, Celgene, and Roche; travel reimbursement from Gilead and Amgen; Stefan P. Müller: institutional research funding from BTG Interventional Medicine; Frank Kroschinsky: honoraria and travel reimbursement from and consultancy for Roche, Celgene, Gilead, Pfizer, and Janssen; Paul La Rosée: honoraria and travel reimbursement from and consultancy for Roche; Martin Grieshammer: honoraria from, consultancy for, and speaker’s bureau of Roche, Amgen, AOP, Novartis, Shire, and Janssen; Georg Maschmeyer: honoraria from Gilead, Pfizer, Merck Serono, Celgene, Bristol-Myers Squibb, and Boehringer Ingelheim; consultancy for Gilead; travel reimbursement from Bristol-Myers Squibb; Ingo Brink: honoraria from Siemens and Rotop; travel reimbursement from Bayer; Tobias Gaska: institutional research funding from Roche; travel reimbursement from Ipsen; Aristoteles Giagounidis: consultancy for Celgene; Matthias Grube: consultancy for Bristol-Myers Squibb and Sanofi; Claudia Ose: institutional research funding, honoraria, and travel reimbursement from Medice Arzneimittel Pütter; Jan Dürig: honoraria from and consultancy for Roche and Amgen; Wolfram Klapper: institutional research funding from Roche, Amgen, Regeneron, Novartis, and Takeda; Ulrich Dührsen: institutional research funding and honoraria from Roche and Amgen.

Supplementary material

277_2018_3578_MOESM1_ESM.pdf (737 kb)
ESM 1 (PDF 736 kb)

References

  1. 1.
    Dührsen U, Müller S, Hertenstein B et al (2018) Positron-emission tomography-guided therapy of aggressive non-Hodgkin lymphomas (PETAL): a multicenter, randomized phase 3 trial. J Clin Oncol 36:2024–2034CrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Woessmann W, Seidemann K, Mann G, Zimmermann M, Burkhardt B, Oschlies I, Ludwig WD, Klingebiel T, Graf N, Gruhn B, Juergens H, Niggli F, Parwaresch R, Gadner H, Riehm H, Schrappe M, Reiter A, BFM Group (2005) The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 105:948–958CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Hoelzer D, Walewski J, Döhner H et al (2014) Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood 124:3870–3879CrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Lin C, Itti E, Haioun C, Petegnief Y, Luciani A, Dupuis J, Paone G, Talbot JN, Rahmouni A, Meignan M (2007) Early 18F-FDG PET for prediction of prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV-based assessment versus visual analysis. J Nucl Med 48:1626–1632CrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Müller C, Murawski N, Wiesen MH et al (2012) The role of sex and weight on rituximab clearance and serum elimination half-life in elderly patients with DLBCL. Blood 119:3276–3284CrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Pfreundschuh M, Müller C, Zeynalova S et al (2014) Suboptimal dosing of rituximab in male and female patients with DLBCL. Blood 123:640–646CrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, Qian W, Smith P, Mouncey P, Pocock C, Ardeshna KM, Radford JA, McMillan A, Davies J, Turner D, Kruger A, Johnson P, Gambell J, Linch D (2013) Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 381:1817–1826CrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (2008) WHO classification of tumours of the haematopoetic and lymphoid tissues. IARC Press, LyonGoogle Scholar
  9. 9.
    Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, Schmits R, Mohren M, Lengfelder E, Reiser M, Nickenig C, Clemens M, Peter N, Bokemeyer C, Eimermacher H, Ho A, Hoffmann M, Mertelsmann R, Trümper L, Balleisen L, Liersch R, Metzner B, Hartmann F, Glass B, Poeschel V, Schmitz N, Ruebe C, Feller AC, Loeffler M, German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL) (2008) Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 9:105–116CrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, Coiffier B, Fisher RI, Hagenbeek A, Zucca E, Rosen ST, Stroobants S, Lister TA, Hoppe RT, Dreyling M, Tobinai K, Vose JM, Connors JM, Federico M, Diehl V, International Harmonization Project on Lymphoma (2007) Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579–586CrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    National Cancer Institute (2006) Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE); https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf. Accessed 1 Oct 2007 and Accessed 14 Feb 2008
  12. 12.
    International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project (1993) A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 329:987–994CrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Murawski N, Pfreundschuh M, Zeynalova S, Poeschel V, Hänel M, Held G, Schmitz N, Viardot A, Schmidt C, Hallek M, Witzens-Harig M, Trümper L, Rixecker T, Zwick C (2014) Optimization of rituximab for the treatment of DLBCL (I): dose-dense rituximab in the DENSE-R-CHOP-14 trial of the DSHNHL. Ann Oncol 25:1800–1806CrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Lugtenburg PJ, de Nully Brown P, van der Holt B et al (2016) Randomized phase III study on the effect of early intensification of rituximab in combination with 2-weekly CHOP chemotherapy followed by rituximab or no maintenance in patients with diffuse large B-cell lymphoma: results from a HOVON-Nordic lymphoma group study. J Clin Oncol 34(suppl):abstract 7504CrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Vitolo U, Trněný M, Belada D, Burke JM, Carella AM, Chua N, Abrisqueta P, Demeter J, Flinn I, Hong X, Kim WS, Pinto A, Shi YK, Tatsumi Y, Oestergaard MZ, Wenger M, Fingerle-Rowson G, Catalani O, Nielsen T, Martelli M, Sehn LH (2017) Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 35:3529–3537CrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, Gascoyne RD, Cassileth PA, Cohn JB, Dakhil SR, Woda B, Fisher RI, Peterson BA, Horning SJ (2006) Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 24:3121–3127CrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Haioun C, Mounier N, Emile JF, Ranta D, Coiffier B, Tilly H, Recher C, Ferme C, Gabarre J, Herbrecht R, Morchhauser F, Gisselbrecht C (2009) Rituximab versus observation after high-dose consolidative first-line chemotherapy with autologous stem-cell transplantation in patients with poor-risk diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol 20:1985–1992CrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Jaeger U, Trneny M, Melzer H, Praxmarer M, Nawarawong W, Ben Yehuda D, Goldstein D, Mihaljevic B, Ilhan O, Ballova V, Hedenus M, Hsiao LT, Au WY, Burgstaller S, Weidinger G, Keil F, Dittrich C, Skrabs C, Klingler A, Chott A, Fridrik MA, Greil R, for the AGMT-NHL13 Investigators (2015) Rituximab maintenance for patients with aggressive B-cell lymphoma in first remission: results of the randomized NHL13 trial. Haematologica 100:955–963CrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Witzens-Harig M, Benner A, McClanahan F, Klemmer J, Brandt J, Brants E, Rieger M, Meissner J, Hensel M, Neben K, Dreger P, Lengfelder E, Schmidt-Wolf I, Krämer A, Ho AD (2015) Rituximab maintenance improves survival in male patients with diffuse large B-cell lymphoma. Results of the HD2002 prospective multicentre randomized phase III trial. Br J Haematol 171:710–719CrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, Singh Gill D, Linch DC, Trneny M, Bosly A, Milpied NJ, Radford J, Ketterer N, Shpilberg O, Dührsen U, Hagberg H, Ma DD, Viardot A, Lowenthal R, Brière J, Salles G, Moskowitz CH, Glass B (2012) Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20(+) diffuse large B-cell lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol 30:4462–4469CrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Gleeson M, Hawkes EA, Cunningham D, Chadwick N, Counsell N, Lawrie A, Jack A, Smith P, Mouncey P, Pocock C, Ardeshna KM, Radford J, McMillan A, Davies J, Turner D, Kruger A, Johnson PWM, Gambell J, Linch D (2016) Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone (R-CHOP) in the management of primary mediastinal B-cell lymphoma: a subgroup analysis of the UK NCRI R-CHOP 14 versus 21 trial. Br J Haematol 175:668–672CrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, Advani R, Chen CC, Hessler J, Steinberg SM, Grant C, Wright G, Varma G, Staudt LM, Jaffe ES, Wilson WH (2013) Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 368:1408–1416CrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Ezoe S (2012) Secondary leukemia associated with the anti-cancer agent, etoposide, a topoisomerase II inhibitor. Int J Environ Res Public Health 9:2444–2453CrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, Holte H, Delabie J, Smeland EB, Sundström C, Christensson B, Sander B (2012) Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol 156:225–233CrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Hans CP, Weisenburger DD, Vose JM, Hock LM, Lynch JC, Aoun P, Greiner TC, Chan WC, Bociek RG, Bierman PJ, Armitage JO (2003) A significant diffuse component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but cytologic subtypes do not predict survival. Blood 101:2363–2367CrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Shustik J, Quinn M, Connors JM, Gascoyne RD, Skinnider B, Sehn LH (2011) Follicular non-Hodgkin lymphoma grades 3A and 3B have a similar outcome and appear incurable with anthracycline-based therapy. Ann Oncol 22:1164–1169CrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Koch K, Hoster E, Ziepert M, Unterhalt M, Ott G, Rosenwald A, Hansmann ML, Bernd W, Stein H, Pöschel V, Dreyling M, Trümper L, Löffler M, Schmitz N, Hiddemann W, Pfreundschuh M, Klapper W (2016) Clinical, pathological and genetic features of follicular lymphoma grade 3A: a joint analysis of the German low-grade and high-grade lymphoma study groups GLSG and DSHNHL. Ann Oncol 27:1323–1329CrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  • Andreas Hüttmann
    • 1
  • Jan Rekowski
    • 2
  • Stefan P. Müller
    • 3
  • Bernd Hertenstein
    • 4
  • Christiane Franzius
    • 5
  • Rolf Mesters
    • 6
  • Matthias Weckesser
    • 7
  • Frank Kroschinsky
    • 8
  • Jörg Kotzerke
    • 9
  • Arnold Ganser
    • 10
  • Frank M. Bengel
    • 11
  • Paul La Rosée
    • 12
    • 13
  • Martin Freesmeyer
    • 14
  • Heinz-Gert Höffkes
    • 15
  • Andreas Hertel
    • 16
  • Dirk Behringer
    • 17
  • Gabriele Prange-Krex
    • 18
  • Martin Griesshammer
    • 19
  • Jens Holzinger
    • 20
  • Stefan Wilop
    • 21
  • Thomas Krohn
    • 22
  • Aruna Raghavachar
    • 23
  • Georg Maschmeyer
    • 24
  • Ingo Brink
    • 25
  • Roland Schroers
    • 26
  • Tobias Gaska
    • 27
  • Helga Bernhard
    • 28
  • Aristoteles Giagounidis
    • 29
    • 30
  • Jochen Schütte
    • 31
    • 32
  • Ariane Dienst
    • 33
  • Hubertus Hautzel
    • 34
  • Ralph Naumann
    • 35
    • 36
  • Alfred Klein
    • 37
  • Dennis Hahn
    • 38
  • Gabriele Pöpperl
    • 39
  • Matthias Grube
    • 40
  • Jörg Marienhagen
    • 41
  • Andreas Schwarzer
    • 42
  • Lars Kurch
    • 43
  • Thomas Höhler
    • 44
  • Heike Steiniger
    • 45
  • Holger Nückel
    • 46
  • Thomas Südhoff
    • 47
  • Wolfgang Römer
    • 48
  • Marcus Brinkmann
    • 49
  • Claudia Ose
    • 49
  • Ferras Alashkar
    • 1
  • Christine Schmitz
    • 1
  • Jan Dürig
    • 1
  • Dieter Hoelzer
    • 50
  • Karl-Heinz Jöckel
    • 2
  • Wolfram Klapper
    • 51
  • Ulrich Dührsen
    • 1
    Email author
  1. 1.Klinik für HämatologieUniversitätsklinikum EssenEssenGermany
  2. 2.Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und EpidemiologieUniversität Duisburg-EssenEssenGermany
  3. 3.Klinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum EssenEssenGermany
  4. 4.Medizinische Klinik I, Klinikum Bremen-MitteBremenGermany
  5. 5.Zentrum für moderne Diagnostik (Zemodi)Zentrum für Nuklearmedizin und PET/CTBremenGermany
  6. 6.Medizinische Klinik AUniversitätsklinikum MünsterMünsterGermany
  7. 7.Klinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum MünsterMünsterGermany
  8. 8.Medizinische Klinik IUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusDresdenGermany
  9. 9.Klinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum Carl Gustav CarusDresdenGermany
  10. 10.Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und StammzelltransplantationMedizinische Hochschule HannoverHannoverGermany
  11. 11.Klinik für NuklearmedizinMedizinische Hochschule HannoverHannoverGermany
  12. 12.Klinik für Innere Medizin IIUniversitätsklinikum JenaJenaGermany
  13. 13.Klinik für Innere Medizin IISchwarzwald-Baar-KlinikumVillingen-SchwenningenGermany
  14. 14.Klinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum JenaJenaGermany
  15. 15.Tumorklinik, Klinikum FuldaFuldaGermany
  16. 16.Klinik für Diagnostische und Therapeutische NuklearmedizinKlinikum FuldaFuldaGermany
  17. 17.Klinik für Hämatologie, Onkologie und PalliativmedizinAugusta-Kranken-AnstaltBochumGermany
  18. 18.Onkologische GemeinschaftspraxisDresdenGermany
  19. 19.Universitätsklinik für Hämatologie, Onkologie, Gerinnungsstörungen und PalliativmedizinJohannes Wesling KlinikumMindenGermany
  20. 20.Institut für Diagnostische Radiologie, Neuroradiologie und NuklearmedizinJohannes Wesling KlinikumMindenGermany
  21. 21.Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und StammzelltransplantationUniversitätsklinikum AachenAachenGermany
  22. 22.Klinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum AachenAachenGermany
  23. 23.Medizinische Klinik 1Helios Universitätsklinikum WuppertalWuppertalGermany
  24. 24.Klinik für Hämatologie, Onkologie und PalliativmedizinKlinikum Ernst von BergmannPotsdamGermany
  25. 25.Klinik für nuklearmedizinische Diagnostik und TherapieErnst von Bergmann KlinikumPotsdamGermany
  26. 26.Medizinische Klinik, KnappschaftskrankenhausRuhr-Universität BochumBochumGermany
  27. 27.Klinik für Hämatologie und OnkologieBrüderkrankenhaus St. JosefPaderbornGermany
  28. 28.Medizinische Klinik VKlinikum DarmstadtDarmstadtGermany
  29. 29.Klinik für Onkologie und HämatologieHelios St. Johannes KlinikDuisburgGermany
  30. 30.Klinik für Onkologie, Hämatologie und PalliativmedizinMarien HospitalDüsseldorfGermany
  31. 31.Klinik für Onkologie, Hämatologie und PalliativmedizinMarien HospitalDüsseldorfGermany
  32. 32.Überörtliche Schwerpunktpraxis für Onkologie, Hämatologie und ambulante TumortherapieDüsseldorfGermany
  33. 33.Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische ImmunologieUniversitätsklinikum DüsseldorfDüsseldorfGermany
  34. 34.Klinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum DüsseldorfDüsseldorfGermany
  35. 35.Gemeinschaftsklinikum MittelrheinKlinik für Innere Medizin, Hämatologie/Onkologie, PalliativmedizinKoblenzGermany
  36. 36.St. MarienkrankhausMedizinische Klinik III, Hämatologie, Medizinische Onkologie und PalliativmedizinSiegenGermany
  37. 37.Klinik für NuklearmedizinBundeswehrkrankenhausKoblenzGermany
  38. 38.Klinik für Hämatologie, Onkologie und PalliativmedizinKlinikum StuttgartStuttgartGermany
  39. 39.Klinik für NuklearmedizinKlinikum StuttgartStuttgartGermany
  40. 40.Klinik für Innere Medizin IIIUniversitätsklinikum RegensburgRegensburgGermany
  41. 41.Abteilung für NuklearmedizinUniversitätsklinikum RegensburgRegensburgGermany
  42. 42.Onkopraxis ProbstheidaLeipzigGermany
  43. 43.Klinik und Poliklinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum LeipzigLeipzigGermany
  44. 44.Medizinische Klinik IProsper-HospitalRecklinghausenGermany
  45. 45.Praxis für Hämatologie und OnkologieOberhausenGermany
  46. 46.Gemeinschaftspraxis für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und PalliativmedizinBochumGermany
  47. 47.2. Medizinische KlinikKlinikum PassauPassauGermany
  48. 48.Nuklearmedizinische GemeinschaftspraxisKlinikum PassauPassauGermany
  49. 49.Zentrum für Klinische Studien Essen (ZKSE)Universität Duisburg-EssenEssenGermany
  50. 50.OnkologikumFrankfurt/MainGermany
  51. 51.Institut für Pathologie, Sektion für HämatopathologieUniversitätsklinikum Schleswig-HolsteinKielGermany

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