Der Urologe

pp 1–8 | Cite as

Therapie mit PD-1/PD-L1- und CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Immunvermittelte Nebenwirkungen
Leitthema

Zusammenfassung

Immun-Checkpoint-Inhibitoren gehören mittlerweile zu den Standardtherapien beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten Urothel- und Nierenzellkarzinom. Atezolizumab und Pembrolizumab sind beim Urothelkarzinom für Cisplatin-ungeeignete Patienten in der Erstlinie zugelassen; beide Antikörper sowie Nivolumab dürfen auch nach platinhaltiger Vortherapie eingesetzt werden. Beim Nierenzellkarzinom steht die Zulassung für die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab für die Erstlinienbehandlung bei intermediärem und hohem Risiko (nach International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) bevor; darüber hinaus ist Nivolumab nach Vortherapie zugelassen. Mit dem breiten klinischen Einsatz der Immun-Checkpoint-Inhibitoren nimmt die Bedeutung immunvermittelter Nebenwirkungen zu. Insbesondere bei der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab steigt nicht nur die Effektivität sondern auch die Nebenwirkungsrate deutlich an. Am häufigsten treten Hauterscheinungen und Juckreiz, endokrine Nebenwirkungen, Kolitis bzw. Diarrhö, Hepatitis und Pneumonitis auf. Prinzipiell können aber alle Organsysteme von immunvermittelten Nebenwirkungen betroffen sein. Die Differentialdiagnose zwischen immunvermittelten Ursachen und einer anderen (entzündlichen) Genese der Organdysfunktion ist mitunter schwierig. Dabei ist eine zeitnahe Diagnosestellung und Therapieeinleitung essentiell, um schwerwiegende Verläufe zu vermeiden. Eine Therapie mit Kortikosteroiden führt in der Regel zu einer raschen Rückbildung der Symptome; nur gelegentlich müssen andere Immunsuppressiva (Mycophenolat-Mofetil, Infliximab) eingesetzt werden. Bei den endokrinen Nebenwirkungen wird allerdings häufig eine dauerhafte Hormonsubstitution erforderlich. Insbesondere im Gefolge von Pneumonitiden kann es zu fatalen Verläufen kommen.

Schlüsselwörter

Nierenzellkarzinom Cisplatin Kombinationstherapie Nivolumab Ipilimumab 

Treatment with PD-1/PD-L1 and CTLA-4 immune checkpoint inhibitors

Immune-mediated side effects

Abstract

Immune checkpoint inhibitors are a new standard therapy for advanced or metastatic urothelial as well as renal cell carcinoma. Atezolizumab and Pembrolizumab have been approved for the treatment of cisplatin-ineligible patients with transitional call cancer in the 1st line setting; both antibodies and Nivolumab may also be used after platinum based prior therapy. Regarding renal cell carcinoma approval for 1st line treatment with the combination of Nivolumab and Ipilimumab for patients at intermediate or high risk (IMDC) is currently expected. Furthermore, Nivolumab is approved for renal cell carcinoma after prior therapy. With the widespread use of immune checkpoint inhibitors understanding immune related adverse events gets paramount importance. In particular, combination therapy of Nivolumab and Ipilimumab is not only characterized by improving efficacy but also by a higher rate of adverse events. Most frequently rash and pruitus, endocrine events, colitis/diarrhea, hepatitis and pneumonia are observed. However, any organ system may be affected by immune related adverse events. Differential diagnosis between immune related or other (e. g. infectious) causes of organ dysfunction may be difficult. Early diagnosis and initiation of therapy is important to avoid deleterious outcomes. The use of corticosteroids generally leads to rapid resolution of symptoms; further immunosuppressive agents (MMF, infliximab) are rarely needed. Regarding endocrine adverse events permanent hormonal replacement of hormones is frequently needed. In particular in consequence of pneumonitis fatal outcomes have been observed.

Keywords

Renal cell carcinoma Cisplatin Combination therapy Nivolumab Ipilimumab 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M.-O. Grimm ist als Referent und Berater für folgende Firmen tätig gewesen: Astra Zeneca, Bayer Health Care, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, MSD, Novartis, Pfizer, Roche; Forschungsunterstützung wurde von Novartis und Bristol-Myers Squibb gewährt. H. Oppel-Heuchel ist als Referent für die Firmen Pfizer, Bristol-Myers Squibb und Novartis tätig gewesen. S. Foller ist als Referent für folgende Firmen tätig gewesen: Bayer Health Care, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer, Roche.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al (2015) Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 373(19):1803–1813CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  2. 2.
    Powles T, Durán I, van der Heijden MS et al (2018) Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 391(10122):748–757CrossRefPubMedGoogle Scholar
  3. 3.
    Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ et al (2017) Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 376(11):1015–1026CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  4. 4.
    Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A et al (2017) Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 18(3):312–322CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE (2017) Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 389(10064):67–76CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH (2017) First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 18(11):1483–1492CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD (2018) Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 378(2):158–168CrossRefPubMedGoogle Scholar
  8. 8.
    Oppel-Heuchel H, Grimm MO (2016) Therapy monitoring and management of adverse events in PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibition. Urologe A 55(5):677–690CrossRefPubMedGoogle Scholar
  9. 9.
    Foller S, Oppel-Heuchel H, Fetter I et al (2017) Adverse events of immune checkpoint inhibitors. Urologe A 56(4):486–491CrossRefPubMedGoogle Scholar
  10. 10.
    Tannir M, Hammers H, Amin A et al (2018) Characterization of the benefit-risk profile of nivolumab + ipilimumab (N+I) v sunitinib (S) for treatment-naïve advanced renal cell carcinoma (aRCC; CheckMate 214). J Clin Oncol 36:686CrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al (2015) Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 373(19):1803–1813CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  12. 12.
    Hassel JC, Heinzerling L, Aberle J et al (2017) Combined immune checkpoint blockade (anti-PD-1/anti-CTLA-4): evaluation and management of adverse drug reactions. Cancer Treat Rev 57:36–49CrossRefPubMedGoogle Scholar
  13. 13.
    Astaras C, de Micheli R, Moura B et al (2018) Neurological Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: Diagnosis and Management. Curr Neurol Neurosci Rep 18(1):3CrossRefPubMedGoogle Scholar
  14. 14.
    Hammers HJ, Plimack ER, Infante JR et al (2017) Safety and efficacy of nivolumab in combination with Ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: the checkmate 016 study. J Clin Oncol 35(34):3851–3858CrossRefPubMedGoogle Scholar
  15. 15.
    Ständer S, Zeidler C, Augustin M et al (2016) S2K Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus. AWMF-Reg.Nr.: 013-048; Version 3.0/2016Google Scholar
  16. 16.
    De Martin E, Michot JM, Papouin B et al (2018) Liver injury from cancer immunotherapy using monoclonal immune checkpoint inhibitors. J Hepatol.  https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.01.033 Google Scholar
  17. 17.
    Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC et al (2018) Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 4(2):173–182CrossRefPubMedGoogle Scholar
  18. 18.
    Naidoo J, Wang X, Woo KM et al (2017) Pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1/programmed death Ligand 1 therapy. J Clin Oncol 35:709–717CrossRefPubMedGoogle Scholar
  19. 19.
    Geukes Foppen MH, Rozemann EA, Van Wilpe S et al (2018) Immune checkpoint inhibition-related colitis: symptoms, endoscopic features, histology and response to management. ESMO Open 3:e278.  https://doi.org/10.1136/esmoopen-2017-000278 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  20. 20.
    Franklin C, Rooms I, Fiedler M et al (2017) Cytomegalovirus reactivation in patients with refractory checkpoint inhibitor-induced colitis. Eur J Cancer 86:248–256CrossRefPubMedGoogle Scholar
  21. 21.
    Fachinformation Tecentriq®, Stand November 2017Google Scholar
  22. 22.
    European Medicines Agency (2017) Assessment report tecentriq. EMA/505694/2017. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004143/WC500235780.pdf. Zugegriffen: 10. April 2018Google Scholar
  23. 23.
    Fachinformation Opdivo®, Stand November 2017Google Scholar
  24. 24.
    Fachinformation Keytruda®, Stand Dezember 2017Google Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  1. 1.Urologische Klinik und Poliklinik JenaUniversitätsklinikum JenaJenaDeutschland

Personalised recommendations