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Der Radiologe

, Volume 59, Issue 6, pp 517–522 | Cite as

Diffusionsbildgebung – diagnostische Erweiterung oder Ersatz von Kontrastmitteln in der Früherkennung von Malignomen?

  • S. BickelhauptEmail author
  • C. Dreher
  • F. König
  • K. Deike-Hofmann
  • D. Paech
  • H. P. Schlemmer
  • T. A. Kuder
Leitthema
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Zusammenfassung

Die medizinische Forschung auf dem Gebiet der onkologischen bildgebenden Diagnostik mittels Magnetresonanztomographie inkludiert zunehmend auch diffusionsgewichtete Sequenzen. Die diffusionsgewichteten Sequenzen können je nach eingestellter Sequenzmodifikation unterschiedliche Diffusionsprozesse auf mikrostruktureller Ebene im Körper abbilden und ermöglichen zudem neben visuellen auch quantitative Analysen der erhobenen Bilddaten. Da diffusionsgewichtete Sequenzen keine Applikation gadoliniumhaltiger Kontrastmittel erfordern, sondern lediglich die Beweglichkeit der natürlicherweise im Körper vorhandenen Wassermoleküle quantifizieren, stellen sie ein diagnostisches Verfahren dar, das bei spezifischen Fragestellungen und abhängig von derzeitigen und zukünftigen Weiterentwicklungen potenziell eine eigenständige diagnostische Wertigkeit entwickeln könnte. Aktuelle klinisch-diagnostische Studien sowie die technischen Entwicklungen, auch unter Berücksichtigung des zunehmenden Einflusses der künstlichen Intelligenz auf die Radiologie, unterstützen diesen Prozess. Insbesondere im Bereich der selektiven Früherkennungsverfahren für Tumorerkrankungen könnte die diffusionsgewichtete Bildgebung einen wesentlichen Beitrag leisten. Vor einem klinischen Routineeinsatz ist jedoch die Etablierung einer Standardisierung und Qualitätssicherung unerlässlich.

Schlüsselwörter

Onkologische Bildgebung Anwendungsmöglichkeiten Sequenzmodifikation Kontrastmittelfrei Magnetresonanztomographie DWI 

Diffusion-weighted imaging—diagnostic supplement or alternative to contrast agents in early detection of malignancies?

Abstract

Medical research in the field of oncologic imaging diagnostics using magnetic resonance imaging increasingly includes diffusion-weighted imaging (DWI) sequences. The DWI sequences allow insights into different microstructural diffusion properties of water molecules in tissues depending on the sequence modification used and enable visual and quantitative analysis of the acquired imaging data. In DWI, the application of intravenous gadolinium-containing contrast agents is unnecessary and only the mobility of naturally occurring water molecules in tissues is quantified. These characteristics predispose DWI as a potential candidate for emerging as an independent diagnostic tool in selected cases and specific points in question. Current clinical diagnostic studies and the ongoing technical developments, including the increasing influence of artificial intelligence in radiology, support the growing importance of DWI. Especially with respect to selective approaches for early detection of malignancies, DWI could make an essential contribution as an eligible diagnostic tool; however, prior to discussing a broader clinical implementation, challenges regarding reliable data quality, standardization and quality assurance must be overcome.

Keywords

Oncological imaging Application possibilities Sequence modification Contrast agent free Magnetic resonance imaging DWI 

Hintergrund

Die radiologische Diagnostik befindet sich seit der ersten beschriebenen Röntgenaufnahme im fließenden Spannungsfeld zwischen klinisch-diagnostischen Herausforderungen und technischen Möglichkeiten. Klinisch-diagnostische Aufgaben und Herausforderungen wandelten sich im Laufe der Dekaden ebenso, wie die technischen Möglichkeiten einer beständigen Weiterentwicklung unterworfen sind. Die Neu- und Weiterentwicklung einzelner bildgebender Modalitäten zielte dabei seltener auf die gezielte Ablösung eines bereits bestehenden, als vielmehr auf die integrative Erweiterung vorhandener bildgebender Verfahren ab. Hierunter fällt auch die Entwicklung unterschiedlicher Sequenzen in der Magnetresonanztomographie (MRT), wie z. B. der diffusionsgewichteten Bildgebung („diffusion-weighted imaging“, DWI), die nicht als Ersatz anderer (z. B. kontrastmittelverstärkter) Techniken gedacht sind, sondern als komplementäre Erweiterung der diagnostischen Möglichkeiten, also zur Gewinnung neuer Informationen über Gewebe [1].

In den letzten Jahren berühren hochmoderne und zudem teure bildgebenden Verfahren zunehmend die ökonomischen Grenzen der medizinischen Gesundheitsversorgung; die DWI könnte hierbei kosteneffektiv sein [2]. Indirekt entstehende Kosten, wie z. B. der Zeitbedarf für das Nadellegen und die Kosten der Kontrastmittel selbst, sind in diesem Zusammenhang ebenfalls von Relevanz. Dass zudem mögliche Neben- und Langzeitwirkungen gadoliniumhaltiger Kontrastmittel diskutiert und aktuell in einer Vielzahl von Studien untersucht werden (u. a. die Ablagerung von Gadolinium im Gehirn), soll in diesem Rahmen nur am Rande erwähnt werden. Diesbezüglich wird auf die umfassende Primärliteratur zu diesem Themenkomplex verwiesen [3, 4].

DWI – ein Spektrum von Verfahren

Somit stellt die diffusionsgewichtete MR-Bildgebung wissenschaftlich und klinisch eine interessante Bereicherung dar. Sie basiert auf der Erfassung von Wassermolekülbewegungen im Körpergewebe [1]. Diese kann hierbei durch unterschiedliche Faktoren, insbesondere Veränderungen des Mikromilieus, beeinflusst werden, die je nach Konfiguration der diffusionsgewichteten Sequenz (DWI) erfasst werden können [5, 6, 7]. In diesem Sinne stellt die DWI weniger eine solitäre Sequenz dar als ein Spektrum von Verfahren, mit denen je nach Konfiguration unterschiedliche mikrostrukturelle und pathophysiologische Faktoren untersucht und mithilfe von Fittingmodellen auch quantitativ ausgewertet werden können [6, 8]. Da sie in regulären MRT-Geräten ohne Hardware-technische Erweiterung durchgeführt werden kann und keine gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln benötigt werden [9], ist die DWI insbesondere für Früherkennung [10] und Responsebeurteilung [11] zunehmend relevant, insbesondere auch aufgrund der Reduktion der Untersuchungszeiten und Verbesserungen der Bildqualität aufgrund kontinuierlicher technischer Weiterentwicklungen [12, 13].

So stellt sich nun die Frage, ob die DWI, flankiert durch eine hochauflösende T1- oder T2-gewichtete Bildgebung ohne zusätzliche, etwa kontrastmittelverstärkte Sequenzen in Zukunft als ausschließliches Mittel für die Diagnostik bei spezifischen, wohldefinierten onkologischen Fragestellungen ausreichen könnte.

Historie der Diffusionsbildgebung

Diffusionsprozesse sind allgegenwärtig, etwa bei der Verteilung eines Tropfens Tinte, der in ein Wasserglas gegeben wird. Die Ursache hierfür ist die omnipräsente thermische Energie der Wasser- und Farbstoffmoleküle, da eine größere Temperatur als am absoluten Nullpunkt vorliegt. Die hierdurch hervorgerufene brownsche Molekularbewegung führt zu einer Vermischung der Moleküle. Auch in einem Glas reinen Wassers findet ein ständiger Ortswechsel der Wassermoleküle statt. Dieser Prozess wird als Selbstdiffusion bezeichnet. Bei der DWI wird dieser Selbstdiffusionsprozess der Wassermoleküle in biologischem Gewebe untersucht.

Mathematisch beschrieben wurden diese Vorgänge bereits zu Anfang des 20. Jahrhunderts durch Albert Einstein und Marian Smoluchowski [14, 15]. Die hier wichtigste Formel gibt die typische Diffusionsdistanz \(\sqrt{\left\langle x^{2}\right\rangle }=\sqrt{2Dt}\) in Abhängigkeit des Diffusionskoeffizienten D und der für die Bewegung zur Verfügung stehenden Zeitspanne t an.

Während die ersten Kernspinresonanzexperimente in den 1940er-Jahren durchgeführt wurden, erfolgte eine Quantifizierung des Einflusses der Selbstdiffusion auf das MR-Signal bereits 1950 durch Erwin Hahn bei der ersten Realisierung des Spin-Echo-Experimentes [16]. Hierbei erfolgte jedoch noch keine gezielte Diffusionswichtung, sondern es wurde lediglich der Einfluss statischer Inhomogenitäten des Hauptfeldes betrachtet. Das Prinzip der Messung des Selbstdiffusionsprozesses mittels gepulster Magnetfeldgradienten, wie es auch heute in der klinischen Bildgebung angewendet wird, wurde in den 1960er-Jahren durch Stejskal und Tanner realisiert [17, 18], noch lange vor der Entwicklung der ortsaufgelösten MR-Bildgebung [19]. Erste Anwendungen am Menschen wurden in den 1980er-Jahren realisiert, während erst mit der Entwicklung leistungsfähiger Gradientenssyteme in den 1990er-Jahren eine breite Anwendung am Menschen möglich wurde [1, 5].

Technische Aspekte

Für eine ausführlichere Darstellung der Grundlagen der Diffusionsbildgebung sei auf die umfangreiche Literatur verwiesen, etwa auf den einführenden Artikel in einer früheren Ausgabe dieser Zeitschrift [20].

Zur Realisierung von DWI-Messungen wird eine Bildgebungssequenz, in der Regel eine Spin-Echo-Sequenz, um ein Gradientenpaar erweitert (Abb. 1a). Nach Erzeugen einer transversalen Magnetisierung durch den 90°-Hochfrequenz(HF)-Puls führt der erste Diffusionsgradient zu einer Dephasierung der Magnetisierung, da Spinpakete an unterschiedlichen Orten nun aufgrund des verschiedenen Magnetfeldes mit unterschiedlicher Larmor-Frequenz präzedieren. Dadurch zerstört der erste Gradient das MR-Signal; ohne Diffusionsbewegung – d. h. für ortsfeste Wassermoleküle – hebt der zweite Gradient den Effekt des ersten Gradienten, nach Invertierung der Phasen durch den 180°-Puls, vollständig auf. Falls nun zwischen dem Anlegen der beiden Gradienten aufgrund der Diffusion eine Bewegung der Moleküle erfolgt ist, erfahren diese nun während des zweiten Gradienten eine andere Magnetfeldstärke als während des ersten. Daher bleibt eine Nettodephasierung übrig, die als Signalabnahme im MR-Bild detektiert wird (Abb. 1b).

Für freie Diffusion (Wasserflasche) ist die Signalabnahme durch \(S\left(b\right)=S_{0}e^{-bD}\) gegeben, mit dem Signal \(S_{0}\) ohne Diffusionswichtung, dem Diffusionskoeffizienten \(D\) und der Stärke der Diffusionswichtung, dem b‑Wert \(b\), welcher von Amplitude, Dauer und zeitlicher Abfolge der Diffusionsgradienten abhängt (Abb. 1c). Die Signalabnahme ist umso größer, je weiter sich die Teilchen bewegen. Der Diffusionskoeffizient freien Wassers bei Körpertemperatur beträgt etwa 3 µm2/ms. Bei einer Dauer des Diffusionsgradientenzuges von 50 ms ergibt sich nach obiger Formel damit eine typische Diffusionsdistanz von 17 µm. Somit stoßen die Wassermoleküle während der Messung an Hindernisse wie Zellmembranen, sodass das Messsignal beispielsweise durch die Packungsdichte der Zellen beeinflusst wird (Abb. 2). Hierin liegt der eigentliche Nutzen der Diffusionsbildgebung: Durch Abtasten der Hindernisse mittels der diffundierenden Wassermoleküle können indirekt Informationen über die zelluläre Struktur auf der µm-Skala gewonnen werden, also weit unter der MRT-Auflösung im Millimeterbereich.
Abb. 1

a Bei einer diffusionsgewichteten Magnetresonanz(MR)-Sequenz wird in der Regel eine Spin-Echo-EPI („echo planar imaging“) -Sequenz um Diffusionsgradienten erweitert (rot). b Die Dephasierung der Magnetisierung aufgrund der Diffusionsbewegung führt zu einer Signalabnahme (b = 750 s/mm2) in einer Wasserflasche im Vergleich zum Fall ohne Diffusionsgradienten (b = 0 s/mm2), welche Rückschlüsse auf die Diffusionsdistanz ermöglicht. Der b‑Wert hängt von der Gradientenstärke und von den Zeitparametern \(\delta\) und \(\Updelta\) ab. c Logarithmiertes Signal in der Wasserflasche, welches deutlich die Beziehung \(S=S_{0}e^{-bD}\) erkennen lässt

Abb. 2

Signalabnahme in vivo bei einem Patienten mit Prostatakarzinom. Im Tumorbereich (Pfeil) ist die typische Diffusionsdistanz der Wassermoleküle geringer, sodass hier noch deutlich mehr Signal bei hohen b‑Werten vorhanden ist, während der Hintergrund fast vollständig unterdrückt wird

Herausforderungen der Diffusionsbildgebung

Die diffusionsgewichtete Bildgebung hat ein großes Potenzial, sich für selektive Fragestellungen und bei dedizierten klinischen Indikationen zukünftig als ein eigenständiges diagnostisches Verfahren zu etablieren. Die Entwicklungen der letzten Jahre haben hierbei signifikante Verbesserungen der Qualität der diffusionsgewichteten Aufnahmen erbracht, nicht zuletzt durch Hardware-Verbesserungen (z. B. verbesserte Gradientensysteme, verbesserte digitale Bildverarbeitungsalgorithmen).

Dennoch besteht derzeit eine Vielzahl technischer und diagnostischer Probleme, die vor einer Nutzung der DWI als eigenständiges diagnostisches Verfahren berücksichtigt werden müssen. So bedingt die Bandbreite an möglichen Modifikationen im Rahmen der klinisch zugelassenen Sequenzadaptation eine hohe Variabilität im Einsatz. Dies betrifft z. B. die Scan-Modi (z. B. 3/4-Scan-Trace, 3D-diagonal etc. in der Bezeichnungsweise auf Siemens-Geräten), die Wahl des minimalen und maximalen b‑Wertes, die Bildauflösung, die Gradientenstärke des MRT-Gerätes, die Echozeit und die gewählte Fettunterdrückung. Letztere ist insbesondere bei der Mammadiagnostik aufgrund des hohen Fettanteils und der Geometrie technisch nicht einfach, da globale Inversion-Recovery-Ansätze zur Fettunterdrückung eine relevante Senkung des Gesamtsignals bedingen, spektralselektive Ansätze andererseits aber insbesondere in geometrischen Übergangsbereichen lokal insuffizient sein können. Aufgrund des extrem niedrigen Diffusionskoeffizienten in Fettgewebe ergibt sich bei hohen b‑Werten ein hohes Restfettsignal, wodurch relevante Läsionen überdeckt werden können. Auch in Bezug auf die Auflösung und die optimalen b‑Werte bestehen bislang nur für ausgewählte Organsysteme konkrete vorhabenbezogene Standardisierungen und Empfehlungen. Hierbei variieren die in der Literatur empfohlenen Anpassungen nach Organsystem deutlich [21, 22, 23] und halten mit den dynamischen technischen Entwicklungen nicht unmittelbar Schritt.

Die Optimierung von DWI-Sequenzen kann in zwei Schritten erfolgen (Abb. 3):
  • einerseits die Festlegung von Standardisierungsparametern,

  • andererseits die geräteindividuelle Optimierung, da identische Einstellungen an unterschiedlichen Geräten nicht immer in vergleichbarer Bildqualität resultieren [24].

Da DWI-Sequenzen an die jeweilige klinische Aufgabe angepasst werden sollten, sind organspezifische Empfehlungen notwendig. Der höchste Grad an Standardisierung wird derzeit vermutlich, auch aufgrund des zentralen Stellenwertes, bei der DWI in der Prostatadiagnostik erreicht; hier finden sich in den Prostate Imaging – Reporting and Data System (PI-RADS) -2.0-Leitlinien dedizierte Empfehlungen ([25]; für andere Organsysteme bestehen gleichfalls Rahmenempfehlungen wie z. B. im Liver Imaging – Reporting and Data System [LI-RADS]; für die Mammadiagnostik ist vonseiten der European Society of Breast Imaging [EUSOBI] eine entsprechende Empfehlung in Arbeit). Mit einer entsprechenden Standardisierung konnte für unterschiedliche Anwendungen eine gute Reproduzierbarkeit und Vergleichbarkeit der Grundparameter, wie des „apparent diffusion coefficient“ (ADC), demonstriert werden [26, 27], wenngleich für komplexere quantitative Datenanalysen (z. B. histogrammbasierte Heterogenitätsindizes) eine gewisse Variabilität selbst bei der Nutzung des identischen MRT-Gerätes und Untersuchung desselben Patienten beschrieben wurde [28]. Hierbei ist auch beschrieben, dass ADC-Werte abhängig von Hersteller und Nachverarbeitung signifikant voneinander abweichen können [29, 30, 31], wobei sich deutliche Verbesserungen durch eine Harmonisierung der Akquisitionsprotokolle erzielen lassen [27].

Für die Standardisierung der quantitativen DWI-Messungen wurden und werden unterschiedliche Phantome als Messkörper entwickelt, so z. B. das eiswasserbasierte QIBA („quantitative imaging biomarkers alliance“) -Phantom [32], welches eigens zur Untersuchung der Reproduzierbarkeit von ADC-Messungen in unterschiedlichen MRT-Geräten entwickelt wurde.

Ein weiterer Unsicherheitsfaktor hinsichtlich quantitativer Beurteilungsmethoden stellt die Segmentierung von Läsionen und die damit verbundene Erhebung der Läsionsparameter dar. Da zur Segmentierung in der Regel keine zuverlässigen vollautomatischen Methoden zur Verfügung stehen, erfolgt sie meist von Hand. Die Einzeichnung der Zielregionen („region of interest“) variiert aber erheblich zwischen den auswertenden Personen, sowohl in Tumorläsionen als auch im Normalgewebe [33, 34, 35], ein Problem, das z. B. in der Strahlentherapie alltäglich ist [36].

Insgesamt sind die in der Literatur beschriebenen absoluten ADC-Werte eher als Anhaltspunkt für die Größenordnung zu verstehen, während eine Generalisierung durch Übertragung auf andere Patientenkollektive und Untersuchungsprotokolle (noch) nicht ohne Weiteres möglich ist.

Um die quantitativen Daten jenseits der Wissenschaft auch klinisch zu nutzen, bedarf es daher noch weitergehender Forschung und Entwicklung im Bereich der Qualitätssicherung und Standardisierung, sodass die absoluten Werte DWI-basierter Parameter möglicherweise als Fernziel ähnlich laborchemischer Parameter eine diagnostische Bedeutung erhalten könnten.
Abb. 3

a Kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) des Oberbauches bei einem Patienten mit Kolonkarzinom zum Ausschluss von Lebermetastasen mit nur erschwert abgrenzbarer suspekter Leberläsion. b Fusionsbild einer T2-gewichteten Sequenz und einer diffusionsgewichteten Bildgebung („diffusion-weighted imaging“, DWI) mit einem b‑Wert von 900 s/mm2 als Überlagerung, hierdurch Demarkierung einer suspekten Leberläsion am Unterrand des linken Leberlappen

Schlussbetrachtung

Nativen MRT-Untersuchungsverfahren basierend auf diffusionsgewichteter Bildgebung wird bei vielen Entitäten ein hohes diagnostisches Potenzial als eigenständiges diagnostisches Verfahren zugeschrieben. Insbesondere wo kurze und möglichst schonende Verfahren vonnöten sind, könnten diffusionsgewichtete Sequenzen eine zentrale Rolle einnehmen, insbesondere in der Früherkennung von Tumoren.

Wesentlich für die klinische Etablierung der DWI-Sequenzen (stets kombiniert mit morphologischen nativen Sequenzen) wird neben der Durchführung großer multizentrischer prospektiver konfirmatorischer Studien in dedizierten Anwendungsfragestellungen zukünftig vor allem die Etablierung einheitlicher Qualitäts- und Standardisierungsrichtlinien sein [37]. Die derzeitigen Sequenzansätze in Studien zur Anwendung der DWI als mögliches kontrastmittelfreies Verfahren wurden vorwiegend an großen Zentren und in verhältnismäßig kleinen Kohorten durchgeführt. Insbesondere an universitären Zentren ist jedoch häufig eine überdurchschnittliche Versorgung mit z. B. dedizierten Medizinphysikern vorhanden, die Sequenzen einstellen, optimieren und testen können. Hierbei geht die Optimierung der DWI nach unserer Erfahrung häufig über die von Applikationsspezialisten der Hersteller mögliche Betreuung hinaus und ermöglicht so eine individuelle Anpassung an die klinische Ausrichtung im jeweiligen Untersuchungsprotokoll. Beispielsweise können je nach Fragestellung u. a. die Fettsättigungstechniken und die gewählten b‑Werte signifikant voneinander abweichen. Für die Prostatabildgebung gelten dementsprechend andere Grundparameter als für die Leber-MRT oder die Mammabildgebung.

Neue Techniken, die eine verbesserte Hintergrundunterdrückung [38], Homogenität der DWI-Akquisition, eine Bewegungskorrektur [39, 40] und insgesamt eine verbesserte Bildqualität aufweisen [41], werden die Anwendungsmöglichkeiten der DWI in der onkologischen Bildgebung verbessern. In diesem Sinne sind auch die Fachgesellschaften und ihre Arbeitsgruppen gefragt, die DWI an die spezifischen Anwendungsgebiete anzupassen und von einem großen Hoffnungsträger zum Stammspieler in der onkologischen (Früherkennungs‑)Diagnostik zu etablieren.

Fazit

Kurze kontrastmittelfreie MRT-Protokolle in der Onkologie verbunden mit quantitativen Auswertungen, kombiniert mit computerunterstützen Systemen der künstlichen Intelligenz, haben aufgrund der einfacheren Anwendbarkeit und des größeren Automatisierungsgrades das Potenzial, über die hochentwickelten Industrieländer hinaus die Anwendung der onkologischen Schnittbildgebung auch z. B. in Schwellenländern zu unterstützen und die MR-Bildgebung einem breiteren Patientenspektrum zugänglich zu machen.

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Bickelhaupt: Vortragshonorar Siemens Healthineers, Patente (pending) im Bereich der DWI. T.A. Kuder: Patente (pending) im Bereich der DWI, Gesellschafter HQ Imaging GmbH. C. Dreher, F. König, K. Deike-Hofmann, D. Paech und H.P. Schlemmer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  • S. Bickelhaupt
    • 1
    Email author
  • C. Dreher
    • 2
  • F. König
    • 2
  • K. Deike-Hofmann
    • 2
  • D. Paech
    • 2
  • H. P. Schlemmer
    • 2
  • T. A. Kuder
    • 3
  1. 1.Medical Imaging and Radiology – Cancer PreventionGerman Cancer Research Center (DKFZ)HeidelbergDeutschland
  2. 2.Division of RadiologyGerman Cancer Research Center (DKFZ)HeidelbergDeutschland
  3. 3.Division of Medical Physics in RadiologyGerman Cancer Research Center (DKFZ)HeidelbergDeutschland

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