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Der Nervenarzt

, Volume 90, Issue 9, pp 891–897 | Cite as

Anti-Tau-Therapien – was können wir erwarten?

  • Klaus Fließbach
  • Cornelia McCormick
  • Barbara Kaulen
  • Anja SchneiderEmail author
Leitthema

Zusammenfassung

Die Alzheimer-Krankheit ist histopathologisch durch die Aggregation des Amyloid-β-Peptids und des Tau-Proteins gekennzeichnet. Während frühere Interventionsstudien v. a. gegen die Amyloidpathologie gerichtet waren, sind in den letzten Jahren vermehrt Tau-gerichtete Therapien in die klinische Erprobung gelangt. Unser Beitrag fasst den aktuellen Stand der Forschung zu Anti-Tau-Therapien mit einem Schwerpunkt auf Tau-Immunisierung und Antisense-Oligonukleotiden (ASO) zusammen.

Schlüsselwörter

Alzheimer-Krankheit Tau-Pathologie Antisense-Oligonukleotide Immunisierung Interventionsstudien 

Anti-tau therapies—what can be expected?

Abstract

Alzheimer’s disease is histopathologically characterized by aggregation of two proteins, namely amyloid-beta peptide and tau protein. Whereas former intervention trials focused particularly on the amyloid pathology, recent therapeutic approaches are directed against the tau pathology. This article summarizes recent progress in anti-tau therapies, especially therapies based on anti-tau immunization and antisense oligonucleotides (ASO).

Keywords

Alzheimer’s disease Tau pathologies Antisense oligonucleotides Immunization Intervention trials 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

K. Fließbach und A. Schneider sind Hauptprüfer, B. Kaulen und C. McCormick sind Prüfärzte bei folgenden Industrie-gesponsorten klinischen Prüfungen in der Indikation Alzheimer: IONIS Inc. (IONIS-MAPTRx), BIOGEN-TANGO (BIIB092), Janssen (JNJ-63733657).

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Literatur

  1. 1.
    Wang Y, Mandelkow E (2016) Tau in physiology and pathology. Nat Rev Neurosci 17:5–21CrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Park S, Lee JH, Jeon JH, Lee MJ (2018) Degradation or aggregation: the ramifications of post-translational modifications on tau. BMB Rep 51:265–273CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Chaudhary AR, Berger F, Berger CL, Hendricks AG (2018) Tau directs intracellular trafficking by regulating the forces exerted by kinesin and dynein teams. Traffic 19:111–121CrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Correia SC, Perry G, Moreira PI (2016) Mitochondrial traffic jams in Alzheimer’s disease—pinpointing the roadblocks. Biochim Biophys Acta 1862:1909–1917CrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Ittner LM, Ke YD, Gotz J (2009) Phosphorylated Tau interacts with c‑Jun N‑terminal kinase-interacting protein 1 (JIP1) in Alzheimer disease. J Biol Chem 284:20909–20916CrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Ittner LM, Ke YD, Delerue F, Bi M, Gladbach A, van Eersel J, Wolfing H, Chieng BC, Christie MJ, Napier IA, Eckert A, Staufenbiel M, Hardeman E, Gotz J (2010) Dendritic function of tau mediates amyloid-beta toxicity in Alzheimer’s disease mouse models. Cell 142:387–397CrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Gao Y, Tan L, Yu JT, Tan L (2018) Tau in alzheimer’s disease: mechanisms and therapeutic strategies. Curr Alzheimer Res 15:283–300CrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Josephs KA (2017) Current understanding of neurodegenerative diseases associated with the protein tau. Mayo Clin Proc 92:1291–1303CrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Jack CR Jr., Knopman DS, Jagust WJ, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, Shaw LM, Vemuri P, Wiste HJ, Weigand SD, Lesnick TG, Pankratz VS, Donohue MC, Trojanowski JQ (2013) Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 12:207–216CrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Nelson PT et al (2012) Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. J Neuropathol Exp Neurol 71:362–381CrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Roberson ED, Scearce-Levie K, Palop JJ, Yan F, Cheng IH, Wu T, Gerstein H, Yu GQ, Mucke L (2007) Reducing endogenous tau ameliorates amyloid beta-induced deficits in an Alzheimer’s disease mouse model. Science 316:750–754CrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Seripa D, Solfrizzi V, Imbimbo BP, Daniele A, Santamato A, Lozupone M, Zuliani G, Greco A, Logroscino G, Panza F (2016) Tau-directed approaches for the treatment of Alzheimer’s disease: focus on leuco-methylthioninium. Expert Rev Neurother 16:259–277CrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Forlenza OV, Radanovic M, Talib LL, Gattaz WF (2019) Clinical and biological effects of long-term lithium treatment in older adults with amnestic mild cognitive impairment: randomised clinical trial. Br J Psychiatry 1–7.  https://doi.org/10.1192/bjp.2019.76 Google Scholar
  14. 14.
    Matsunaga S, Kishi T, Annas P, Basun H, Hampel H, Iwata N (2015) Lithium as a treatment for alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis 48:403–410CrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Lovestone S, Boada M, Dubois B, Hull M, Rinne JO, Huppertz HJ, Calero M, Andres MV, Gomez-Carrillo B, Leon T, del Ser T, investigators A (2015) A phase II trial of tideglusib in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 45:75–88CrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Mandelkow EM, Thies E, Trinczek B, Biernat J, Mandelkow E (2004) MARK/PAR1 kinase is a regulator of microtubule-dependent transport in axons. J Cell Biol 167:99–110CrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Qiang L, Sun X, Austin TO, Muralidharan H, Jean DC, Liu M, Yu W, Baas PW (2018) Tau does not stabilize axonal microtubules but rather enables them to have long labile domains. Curr Biol 28:2181–2189e4CrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Sigurdsson EM (2018) Tau immunotherapies for alzheimer’s disease and related tauopathies: progress and potential pitfalls. J Alzheimers Dis 66:855–856CrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Novak P, Kontsekova E, Zilka N, Novak M (2018) Ten years of tau-targeted immunotherapy: the path walked and the roads ahead. Front Neurosci 12:798CrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Augustinack JC, Schneider A, Mandelkow EM, Hyman BT (2002) Specific tau phosphorylation sites correlate with severity of neuronal cytopathology in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 103:26–35CrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Ke YD, Suchowerska AK, van der Hoven J, De Silva DM, Wu CW, van Eersel J, Ittner A, Ittner LM (2012) Lessons from tau-deficient mice. Int J Alzheimers Dis 2012:873270Google Scholar
  22. 22.
    Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, Laurent B, Puel M, Kirby LC, Jouanny P, Dubois B, Eisner L, Flitman S, Michel BF, Boada M, Frank A, Hock C (2003) Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology 61:46–54CrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Novak P, Schmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M (2017) Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol 16(2):123–134.  https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30331-3 CrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Novak P, Zilka N, Zilkova M, Kovacech B, Skrabana R, Ondrus M, Fialova L, Kontsekova E, Otto M, Novak M (2019) AADvac1, an active immunotherapy for alzheimer’s disease and non alzheimer tauopathies: an overview of preclinical and clinical development. J Prev Alzheimers Dis 6:63–69Google Scholar
  25. 25.
    Theunis C, Crespo-Biel N, Gafner V, Pihlgren M, Lopez-Deber MP, Reis P, Hickman DT, Adolfsson O, Chuard N, Ndao DM, Borghgraef P, Devijver H, Van Leuven F, Pfeifer A, Muhs A (2013) Efficacy and safety of a liposome-based vaccine against protein Tau, assessed in tau.P301L mice that model tauopathy. PLoS ONE 8:e72301CrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Finkel RS et al (2017) Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377:1723–1732CrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Mercuri E et al (2018) Nusinersen versus sham control in later-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 378:625–635CrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Wurster CD, Ludolph AC (2018) Antisense oligonucleotides in neurological disorders. Ther Adv Neurol Disord.  https://doi.org/10.1177/1756286418776932 Google Scholar
  29. 29.
    DeVos SL, Miller RL, Schoch KM, Holmes BB, Kebodeaux CS, Wegener AJ, Chen G, Shen T, Tran H, Nichols B, Zanardi TA, Kordasiewicz HB, Swayze EE, Bennett CF, Diamond MI, Miller TM (2017) Tau reduction prevents neuronal loss and reverses pathological tau deposition and seeding in mice with tauopathy. Sci Transl Med 9.  https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag0481 Google Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  • Klaus Fließbach
    • 1
    • 2
  • Cornelia McCormick
    • 1
    • 2
  • Barbara Kaulen
    • 1
    • 2
  • Anja Schneider
    • 1
    • 2
    Email author
  1. 1.Klinik für Neurodegenerative Erkrankungen und GerontopsychiatrieUniversitätsklinikum Bonn VenusbergBonnDeutschland
  2. 2.Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, DZNEBonnDeutschland

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