HNO

, Volume 66, Issue 4, pp 301–307 | Cite as

Das angeborene Immunsystem beim Oropharynxkarzinom

Immunmodulation durch HPV
  • S. Wagner
  • H. Böckmann
  • S. Gattenlöhner
  • J. P. Klussmann
  • C. Wittekindt
Leitthema

Zusammenfassung

Klinisch und biologisch können Plattenepithelkarzinome des Oropharynx („oropharyngeal squamous cell carcinoma“, OPSCC), die mit humanen Papillomaviren (HPV) assoziiert sind, als eine eigene Tumorentität im Kopf-Hals-Bereich betrachtet werden. Bisher hat dies außerhalb klinischer Studien keinen Einfluss auf Therapiekonzepte. Der natürliche Replikationszyklus von HPV findet „räumlich getrennt“ von zytotoxischen Immunzellen in der Epidermis statt. Dendritische (Langerhans‑)Zellen finden sich jedoch häufig in dieser oberen Hautschicht. Ihre Fähigkeit Antigene zu prozessieren, zu migrieren und schließlich T‑Zellen zu aktivieren, wird durch die Aktivität der viralen Onkoproteine (E5–E7) inhibiert. Die Repression einer funktionellen HLA-I(Human-Leukocyte-Antigen-I)-Expression auf der Oberfläche von Epithelzellen ist hierbei wichtig. Eine entsprechende Aktivierung von natürlichen Killer(NK)-Zellen („Missing-Self-Erkennung“) unterbleibt jedoch, da diese in der Epidermis normalerweise fehlen. Genomweite Untersuchungen zeigen spezifische Signaturen bei HPV-assoziierten OPSCC, die distinkt sind von HPV-negativen Tumoren. Dabei sind Gene des HLA-I-Systems bei HPV-assoziierten OPSCC vermehrt von genetischen Veränderungen betroffen. Eigene Daten deuten darauf hin, dass HPV-assoziierte OPSCC häufiger durch CD56-positive (CD56+-)NK-Zellen infiltriert sind, was mit dem Verlust der HLA-I-Oberflächenexpression bei der HPV-assoziierten Karzinogenese zusammenhängen könnte. Bei Patienten mit OPSCC korrelieren CD56+-Zellen mit einem günstigeren Verlauf nach konventioneller Therapie. Die vorliegenden Daten zeigen, dass HPV-assoziierte OPSCC für künftige immunmodulatorische Therapiekonzepte geeignet sein könnten und der Immunstatus für die Planung klinischer Studien bedeutsam ist.

Schlüsselwörter

Oropharynxkarzinom Papillomavirusinfektionen Tumor-Escape Natürliche Killerzellen Prognose 

The innate immune system in oropharyngeal squamous cell carcinoma

Immune modulation by HPV

Abstract

Based on clinical and experimental data, oropharyngeal squamous cell carcinomas (OPSCC) associated with human papillomavirus (HPV) have been recognized as a distinct entity of head and neck cancers. However, outside of clinical trials, HPV status currently has no impact on treatment. The natural replication cycle of HPV takes place in epithelial cells, and is thus spatially separated from cytotoxic immune cells in the epidermis. Dendritic cells (Langerhans cells, LC), however, are frequent in this upper dermal layer. The ability of LC to process antigens, migrate, and, ultimately activate T cells is inhibited by the activity of the viral oncoproteins (E5–E7). Downregulation of functional human leukocyte antigen I (HLA-I) epithelial cell surface expression contributes to LC inhibition. However, due to their absence in upper skin layers, corresponding activation of natural killer (NK) cells via missing-self recognition is not relevant. Genome-wide analyses have revealed specific expression signatures for HPV-associated OPSCC that are distinct from HPV-negative cancers. Interestingly, aberrations in HLA-I genes were common in HPV-associated OPSCC. Our own findings indicate more frequent infiltration of HPV-associated OPSCC by CD56-positive (CD56+) NK cells, which might be related to HLA-I downregulation during HPV-associated carcinogenesis. In patients with OPSCC, CD56 positivity correlates with improved prognosis after conventional therapy. This could be evidence for HPV-associated OPSCC being especially eligible for novel immune-based therapies and an indication that immunological data should be included in the design of clinical trials.

Keywords

Oropharyngeal cancer Papillomavirus infections Tumor escape Natural killer cells Prognosis 

Notes

Förderung

Die vorliegende Forschungsarbeit wurde unterstützt durch den „Verein zur Förderung der Krebsforschung in Gießen e. V.“, Klinikstraße 36, DE-35392 Gießen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Wagner, H. Böckmann, S. Gattenlöhner, J. P. Klussmann und C. Wittekindt geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Abd Warif NM, Stoitzner P, Leggatt GR et al (2015) Langerhans cell homeostasis and activation is altered in hyperplastic human papillomavirus type 16 E7 expressing epidermis. PLoS ONE 10:e127155CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  2. 2.
    Amin MB, Edge SB et al (2017) American Joint Committee on Cancer AJCC cancer staging manual. Eighth Edition. Springer International Publishing. ISBN 978-3-319-40617-6Google Scholar
  3. 3.
    Ang KK, Harris J, Wheeler R et al (2010) Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 363:24–35CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  4. 4.
    Arenz A, Ziemann F, Mayer C et al (2014) Increased radiosensitivity of HPV-positive head and neck cancer cell lines due to cell cycle dysregulation and induction of apoptosis. Strahlenther Onkol 190:839–846CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Ashrafi GH, Haghshenas M, Marchetti B et al (2006) E5 protein of human papillomavirus 16 downregulates HLA class I and interacts with the heavy chain via its first hydrophobic domain. Int J Cancer 119:2105–2112CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Badoual C, Hans S, Merillon N et al (2013) PD-1-expressing tumor-infiltrating T cells are a favorable prognostic biomarker in HPV-associated head and neck cancer. Cancer Res 73:128–138CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Campo MS, Graham SV, Cortese MS et al (2010) HPV-16 E5 down-regulates expression of surface HLA class I and reduces recognition by CD8 T cells. Virology 407:137–142CrossRefPubMedGoogle Scholar
  8. 8.
    Cancer Genome Atlas N (2015) Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature 517:576–582CrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Chen AM, Felix C, Wang PC et al (2017) Reduced-dose radiotherapy for human papillomavirus-associated squamous-cell carcinoma of the oropharynx: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 18:803–811CrossRefPubMedGoogle Scholar
  10. 10.
    Corbet C, Feron O (2017) Tumour acidosis: from the passenger to the driver’s seat. Nat Rev Cancer 17:577–593CrossRefPubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Dunn LA, Evander M, Tindle RW et al (1997) Presentation of the HPV16E7 protein by skin grafts is insufficient to allow graft rejection in an E7-primed animal. Virology 235:94–103CrossRefPubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Keating PJ, Cromme FV, Duggan-Keen M et al (1995) Frequency of down-regulation of individual HLA-A and -B alleles in cervical carcinomas in relation to TAP-1 expression. Br J Cancer 72:405–411CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  13. 13.
    Keck MK, Zuo Z, Khattri A et al (2015) Integrative analysis of head and neck cancer identifies two biologically distinct HPV and three non-HPV subtypes. Clin Cancer Res 21:870–881CrossRefPubMedGoogle Scholar
  14. 14.
    Kim DH, Kim EM, Lee EH et al (2011) Human papillomavirus 16E6 suppresses major histocompatibility complex class I by upregulating lymphotoxin expression in human cervical cancer cells. Biochem Biophys Res Commun 409:792–798CrossRefPubMedGoogle Scholar
  15. 15.
    Kirnbauer R, Taub J, Greenstone H et al (1993) Efficient self-assembly of human papillomavirus type 16 L1 and L1-L2 into virus-like particles. J Virol 67:6929–6936PubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  16. 16.
    Knuth J, Sharma SJ, Wurdemann N et al (2017) Hypoxia-inducible factor-1alpha activation in HPV-positive head and neck squamous cell carcinoma cell lines. Oncotarget 8:89681–89691CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  17. 17.
    Matthews K, Leong CM, Baxter L et al (2003) Depletion of Langerhans cells in human papillomavirus type 16-infected skin is associated with E6-mediated down regulation of E‑cadherin. J Virol 77:8378–8385CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  18. 18.
    Nasman A, Attner P, Hammarstedt L et al (2009) Incidence of human papillomavirus (HPV) positive tonsillar carcinoma in Stockholm, Sweden: an epidemic of viral-induced carcinoma? Int J Cancer 125:362–366CrossRefPubMedGoogle Scholar
  19. 19.
    Oguejiofor K, Hall J, Slater C et al (2015) Stromal infiltration of CD8 T cells is associated with improved clinical outcome in HPV-positive oropharyngeal squamous carcinoma. Br J Cancer 113:886–893CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  20. 20.
    Quabius ES, Haag J, Kuhnel A et al (2015) Geographical and anatomical influences on human papillomavirus prevalence diversity in head and neck squamous cell carcinoma in Germany. Int J Oncol 46:414–422CrossRefPubMedGoogle Scholar
  21. 21.
    Rietbergen MM, Brakenhoff RH, Bloemena E et al (2013) Human papillomavirus detection and comorbidity: critical issues in selection of patients with oropharyngeal cancer for treatment de-escalation trials. Ann Oncol 24:2740–2745CrossRefPubMedGoogle Scholar
  22. 22.
    Rietbergen MM, Witte BI, Velazquez ER et al (2015) Different prognostic models for different patient populations: validation of a new prognostic model for patients with oropharyngeal cancer in Western Europe. Br J Cancer 112:1733–1736CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  23. 23.
    Seiwert TY, Zuo Z, Keck MK et al (2015) Integrative and comparative genomic analysis of HPV-positive and HPV-negative head and neck squamous cell carcinomas. Clin Cancer Res 21:632–641CrossRefPubMedGoogle Scholar
  24. 24.
    Sharma SJ, Wittekindt C, Knuth J et al (2017) Intraindividual homogeneity of 18F-FDG PET/CT parameters in HPV-positive OPSCC. Oral Oncol 73:166–171CrossRefPubMedGoogle Scholar
  25. 25.
    Wagner S, Wittekindt C, Reuschenbach M et al (2016) CD56-positive lymphocyte infiltration in relation to human papillomavirus association and prognostic significance in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Int J Cancer 138:2263–2273CrossRefPubMedGoogle Scholar
  26. 26.
    Wagner S, Wittekindt C, Sharma SJ et al (2017) Human papillomavirus association is the most important predictor for surgically treated patients with oropharyngeal cancer. Br J Cancer 116:1604–1611CrossRefPubMedGoogle Scholar
  27. 27.
    Wagner S, Wurdemann N, Hubbers C et al (2015) HPV-associated head and neck cancer: mutational signature and genomic aberrations. HNO 63:758–767CrossRefPubMedGoogle Scholar
  28. 28.
    Wang JW, Roden RB (2013) L2, the minor capsid protein of papillomavirus. Virology 445:175–186CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  29. 29.
    Wittekindt C, Gultekin E, Weissenborn SJ et al (2005) Expression of p16 protein is associated with human papillomavirus status in tonsillar carcinomas and has implications on survival. Adv Otorhinolaryngol 62:72–80PubMedGoogle Scholar
  30. 30.
    Wuerdemann N, Wittekindt C, Sharma SJ et al (2017) Risk factors for overall survival outcome in surgically treated human papillomavirus-negative and positive patients with oropharyngeal cancer. Oncol Res Treat 40:320–327CrossRefPubMedGoogle Scholar
  31. 31.
    Wurdemann N, Wagner S, Sharma SJ et al (2017) Prognostic impact of AJCC/UICC 8th edition new staging rules in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Front Oncol 7:129CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  • S. Wagner
    • 1
    • 3
  • H. Böckmann
    • 1
    • 3
  • S. Gattenlöhner
    • 2
  • J. P. Klussmann
    • 1
    • 3
  • C. Wittekindt
    • 1
    • 3
  1. 1.Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf‑, HalschirurgieUniversitätsklinikum Gießen, Justus-Liebig-Universität GießenGießenDeutschland
  2. 2.Institut für PathologieUniversitätsklinikum Gießen, Justus-Liebig-UniversitätGießenDeutschland
  3. 3.Kopf-Hals-Tumorforschung, Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf‑/HalschirurgieJustus-Liebig-Universität GießenGießenDeutschland

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